Клинические рекомендации по ведению больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Термины и определения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений.

Внутрисосудистый гемолиз — процесс разрушения собственных эритроцитов в сосудистом русле, обусловленный комплемент-опосредованными механизмами и ассоциированный с высвобождением большого количества свободного гемоглобина в плазму крови.

Гемолитический криз — резкое нарастание клинических проявлений ПНГ, снижение показателей гемоглобина и эритроцитов, сопровождающееся повышением лабораторных маркеров активности гемолиза — непрямого билирубина, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), количества ретикулоцитов, в большинстве случаев связанное с предшествующим воздействием провоцирующих факторов — инфекции, применение некоторых лекарственных препаратов и др.

Прорывной гемолиз — утрата контроля внутрисосудистого гемолиза, в том числе с развитием гемолитического криза, на фоне регулярной патогенетической терапии ПНГ. Фармакокинетический прорывной гемолиз развивается у больных с индивидуальными параметрами снижения концентрации экулизумаба за 1–4 дня до очередного введения препарата в поддерживающей фазе. Фармакодинамический прорывной гемолиз связан с комплемент-активирующими состояниями (инфекции, операции, беременность и др.) и может развиваться у любого больного.

ПНГ-клон — клетки-потомки стволовой кроветворной клетки (СКК) с мутацией гена PIGA, в результате которой нарушается экспрессия мембранных белков, в том числе защищающих клетки от разрушения системой комплемента.

1. Краткая информация о заболевании

Этиология и патогенез

В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенным генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов.

Генетические мутации

Согласно современной концепции патогенеза ПНГ, в СКК происходит соматическая мутация гена PIGA, локализованного на X-хромосоме [1][2]. В результате этой приобретенной мутации нарушается биосинтез гликозилфосфатидилинозитола (glycosylhosphatidylinositol, GPI) — гликолипидной структуры, служащей «якорем» для фиксации на поверхности клеток множества гликопротеинов, в том числе регулирующих активность комплемента. Следствием этого является полная или частичная утрата клетками-потомками мутантной СКК поверхностных GPI-связанных белков — CD55 и CD59, защищающих клетки от комплемент-обусловленного лизиса [1–5].

Соматическая мутация в гене PIGA может происходить в одной или нескольких СКК. В дальнейшем мутантные СКК получают клональное преимущество по сравнению с нормальными клетками, что ведет к развитию и манифестации ПНГ. Предполагаемыми механизмами экспансии патологических СКК служат клональная селекция и клональная эволюция.

Система комплемента и роль поверхностных гликопротеинов CD55 и CD59

Система комплемента представляет собой важный компонент врожденного иммунитета, играющий ключевую роль в защите от инфекций и элиминации собственных поврежденных клеток. В нормальных условиях активность системы комплемента строго регулируется рядом растворимых белков, а также гликопротеинами на поверхности клеток, в том числе CD55 или фактором, усиливающим расщепление (decay-accelerating factor, DAF), и CD59 или мембранным ингибитором реактивного лизиса (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL). Активация системы комплемента обеспечивается тремя разными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Несмотря на различия в триггерах, необходимых для активации каждого из путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию С3-конвертазы, которая расщепляет С3-компонент на два фрагмента: С3а, являющийся провоспалительным анафилотоксином, и С3b. Функции компонента С3b включают опсонизацию патогенов и собственных дефектных клеток, а также активацию следующего этапа каскада комплемента — терминального пути. Наличие С3b необходимо для образования С5-конвертазы, которая расщепляет С5-компонент комплемента на С5а — провоспалительный медиатор, и С5b — инициирующий сборку мембраноатакующего комплекса (МАК) на поверхности клетки [6]. После завершения сборки МАК создает трансмембранный канал в клетке, что приводит к ее гибели [7][8]. В норме активность C3-конвертазы регулируется GPI-связанным гликопротеином CD55, а сборку МАК на поверхности клеток блокирует другой GPI-связанный ингибитор — CD59 [9–11]. В отсутствие CD55 и CD59 на поверхности клеток происходит неконтролируемая активация компонентов комплемента и сборка МАК с последующим лизисом клетки [12].

Система свертывания крови при ПНГ

Механизмы выраженного повышения тромбогенности при ПНГ изучены недостаточно [13]. В процессе гемолиза происходит выброс в сосудистое русло большого количества продуктов распада эритроцитов, в том числе свободного гемоглобина, который обладает способностью вызывать активацию тромбоцитов, приводить к истощению запасов оксида азота и к развитию локального тромбоза [14–18]. Все перечисленные факторы ассоциируются с повышенным риском тромбообразования. Помимо протромбогенных эффектов продуктов распада эритроцитов существуют также прямые взаимодействия между системой комплемента и системой свертывания крови: компонент С5а способен индуцировать экспрессию лейкоцитами тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа [19][20].

Эпидемиология

ПНГ является крайне редким заболеванием. По данным международного регистра ПНГ, инициированного в 2003 г., заболеваемость ПНГ составляет 1–1,5 на 1 000 000 населения в год [21][22]. Распространенность составляет 1,59 на 100 000 человек [23].

Клинические проявления ПНГ

ПНГ в большинстве случаев развивается постепенно в виде медленно нарастающей слабости, утомляемости, эпизодов желтухи и темной мочи, иногда с субфебрильной температурой. Выраженное ухудшение состояния может наступать в момент гемолитического криза [24].

Клинические проявления ПНГ целесообразно разделить на несколько категорий:

Симптомы, обусловленные гемолитической анемией

Больные жалуются на повышенную утомляемость, одышку, тахикардию, желтушность кожи и слизистых, потемнение мочи (вплоть до черного цвета). Состояние может значительно ухудшаться во время гемолитических кризов, развитие которых зачастую провоцируется инфекциями.

Симптомы, обусловленные тромботическими осложнениями

Тромбозы являются наиболее частой причиной смерти больных ПНГ. Венозные тромбозы встречаются несколько чаще артериальных и характеризуются необычной локализацией: тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда — Киари), сосудов портальной системы, венозных синусов головного мозга. Симптоматика в данных случаях определяется локализацией тромбоза.

Симптомы, обусловленные гладкомышечной дистонией

Предположительно данная категория симптомов обусловлена истощением пула оксида азота (NO), ассоциированным с повышенной концентрацией свободного гемоглобина в плазме крови. Наиболее характерными клиническими проявлениями гладкомышечной дистонии у больных ПНГ являются: дисфагия и спазм пищевода, абдоминальные боли, эректильная дисфункция.

Другие симптомы

Больные ПНГ имеют в 6 раз более высокий риск развития хронической болезни почек, что может быть обусловлено как тромбозами микрососудов почек, так и повреждающим действием депозитов железа, накапливающегося в паренхиме почек в результате распада эритроцитов [25].

Примерно у трети больных ПНГ, не получающих патогенетическую терапию экулизумабом, развиваются симптомы легочной гипертензии. Основной жалобой больных с легочной гипертензией является одышка. Вероятными причинами развития легочной гипертензии могут служить как спазм легочных артериол вследствие истощения пула оксида азота в результате активного гемолиза, так и хронические тромбозы мелких ветвей легочной артерии [26].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза:

Диагноз ПНГ устанавливается на основании:

• характерной клинической и лабораторной картины внутрисосудистого гемолиза;
• выявления в периферической крови ПНГ-клона методом проточной цитометрии.

Лабораторные диагностические исследования

Стандартом диагностики ПНГ у больных с клинической и лабораторной картиной внутрисосудистого гемолиза является определение GPI-связанных гликопротеинов на поверхности эритроцитов (CD59), нейтрофилов (CD24/FLAER), моноцитов (CD14/FLAER) методом проточной цитометрии. Ранее использовавшиеся пробы Хема (кислотная проба) и Хартмана (сахарозная проба) в настоящее время имеют лишь историческое значение и не рекомендуются к применению.

Диагностика анемии и внутрисосудистого гемолиза

Рекомендуется всем больным с подозрением на ПНГ или впервые установленным диагнозом ПНГ исследование рутинных лабораторных показателей с целью диагностики гемолитической анемии, оценки функционального состояния внутренних органов (печени и почек), электролитного состава крови, углеводного обмена, сывороточных показателей метаболизма железа, системы гемостаза, маркеров хронических инфекций [22][27–29]:

• общий (клинический) анализ крови развернутый;
• анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, концентраций креатинина, мочевины, билирубина связанного (конъюгированного) и свободного (неконъюгированного) билирубина, ферритина, исследование железосвязывающей способности сыворотки, железа, исследование концентрации свободного гемоглобина в плазме крови, при доступности — исследование концентрации гаптоглобина крови);
• прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса);
• непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса) — только у больных, получающих заместительные гемотрансфузии;
• общий (клинический) анализ мочи с определением гемосидерина в моче.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Для активного внутрисосудистого гемолиза характерно повышение активности ЛДГ, концентраций общего билирубина за счет непрямой фракции, свободного гемоглобина плазмы, а также истощение гаптоглобина и появление гемосидерина в моче.

Определение ПНГ-клона

Рекомендуется: иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики ПНГ расширенной панелью маркеров, включая флуоресцентно-меченый аэролизин (Fluorescein-labeled proaerolysin (FLAER), исследование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии) у больных с подозрением на ПНГ [30–33].

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарий. Диагноз ПНГ следует заподозрить у больных со следующими клиническими и лабораторными проявлениями заболевания:

• наличие признаков внутрисосудистого гемолиза;
• наличие признаков гемолиза в комбинации:
  o с гипохромной и/или микроцитарной анемией;
  o с абдоминальными болями;
  o с дисфагией;
  o с тромбозами;
  o с нейтропенией или тромбоцитопенией.
• тромбозы редких локализаций или с необычными проявлениями:
  o тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда — Киари), тромбозы сосудов портальной системы, венозных синусов головного мозга, вен кожи;
  o сопутствующая гемолитическая анемия;
  o неясная цитопения;
  o признаки костномозговой недостаточности.
• предполагаемая или доказанная апластическая анемия (АА);
• предполагаемый или доказанный миелодиспластический синдром (МДС);
• цитопенические синдромы, этиология которых осталась неясной после полноценного гематологического обследования.

Проточная цитометрия позволяет выявить процент клеток с дефицитом или полным отсутствием GPI-связанных гликопротеинов (GPI-AP). Выделяют 3 типа эритроцитов: эритроциты с нормальной экспрессией GPI-AP (I типа), эритроциты с частичным дефицитом GPI-AP (II типа), эритроциты с полным отсутствием GPI-AP (III типа). Ответ дается лабораторией в виде процентного содержания того или иного типа клеток в периферической крови. При проведении исследования ПНГ-клона методом проточной цитометрии необходимо руководствоваться рекомендациями Международного общества клинической цитометрии [34][35], согласно которым ПНГ-клон оценивается по нескольким клеточным линиям (эритроциты, нейтрофилы, моноциты). При исследовании только лишь эритроцитов возможно искажение истинного размера ПНГ-клона в результате предшествующих гемотрансфузий и/или комплемент-опосредованного лизиса дефектных эритроцитов. Определение GPI-дефицитных нейтрофилов и моноцитов является более точным тестом для оценки истинного размера ПНГ-клона [30][36]. Высокочувствительная проточная цитометрия позволяет выявлять ПНГ-клон размером 0,01 % и более.

Инструментальные диагностические исследования

Инструментальные исследования при ПНГ применяются для диагностики вероятных осложнений заболевания, а также выявления сопутствующей патологии, которая может оказывать влияние на течение и прогноз основного заболевания.

Рекомендуется всем больным с впервые установленным диагнозом ПНГ проводить рутинное обследование с целью выявления осложнений (тромботических, легочной гипертензии) и сопутствующей патологии, включающее [13][37]:

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное);
• эхокардиографию [26].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. При выявлении у больных ПНГ характерных осложнений в виде тромбозов различных локализаций проводится дополнительное обследование, включающее (по показаниям) ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), магнитно-резонансную ангиографию с контрастированием, ультразвуковую допплерографию сосудов брыжейки, дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы для подтверждения тромбоза и определения его точной локализации [13][38]. Использование внутривенного контрастирования должно быть строго обосновано в связи с дополнительным риском развития нефропатии и острого почечного повреждения на фоне активного внутрисосудистого гемолиза.

Иные диагностические исследования

Рекомендуется проведение исследований костного мозга: получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов, цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга у больных с подозрением на ПНГ или с впервые выявленным ПНГ-клоном с целью дифференциальной диагностики классической ПНГ и АА/ПНГ, МДС/ПНГ и первичного миелофиброза/ПНГ [39].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Исследование костного мозга должно включать морфологическое, цитохимическое (окраска на сидеробласты), кариологическое и, по возможности, молекулярное исследования миелокариоцитов для дифференциальной диагностики классической ПНГ и формы, ассоциированной с другим гематологическим заболеванием (АА, МДС, первичный миелофиброз). При подозрении на АА или МДС взрослым больным показано гистологическое исследование костного мозга и выполнение флуоресцентной гибридизации in situ, согласно рекомендациям при соответствующих заболеваниях. Спонтанное уменьшение размера клона ПНГ может быть признаком клональной трансформации в МДС и ОМЛ и требует повторного исследования костного мозга.

3. Лечение

В настоящее время для патогенетической терапии ПНГ применяются препараты, подавляющие активность системы комплемента и, соответственно, предотвращающие комплемент-зависимый лизис эритроцитов в кровеносном русле.

Патогенетическая терапия

Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента. Лечение экулизумабом приводит к остановке внутрисосудистого гемолиза, исчезновению или уменьшению трансфузионной зависимости, снижению частоты тромботических осложнений, улучшению или стабилизации функции почек, снижению выраженности легочной гипертензии и в целом к достоверному увеличению продолжительности жизни больных ПНГ [25][26][29][40–43] (рис. 1).

Рекомендуется патогенетическая терапия экулизумабом у больных ПНГ с активным внутрисосудистым гемолизом (активность общей ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы) для достижения ремиссии в следующих клинических ситуациях [25][26][40–44]:

• наличие в анамнезе тромботических осложнений, в развитии которых ведущую роль играет внутрисосудистый гемолиз;
• трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза;
• наличие симптомов гладкомышечной дистонии, обусловленных гемолизом (дисфагия, абдоминальные боли, боли в груди и др.);
• нарушения функциональной способности почек, обусловленные внутрисосудистым гемолизом, включая эпизоды острого повреждения почек и критерии хронической болезни почек.

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий. Терапия экулизумабом сопряжена с повышенным риском развития инфекционных осложнений, прежде всего, менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis). В соответствии с этим больным не менее чем за 2 недели до начала терапии экулизумабом показана вакцинация противоменингококковой вакциной (группа J07 АН по АТХ-классификации) и последующая ревакцинация в соответствии с существующими в РФ стандартами. В экстренных случаях, когда терапию экулизумабом необходимо начать раньше, чем через 2 недели после вакцинации, больному следует назначить профилактическую антибактериальную терапию [45].

В случае наступления беременности у больной ПНГ, не имеющей вышеуказанных показаний, решение о начале и длительности патогенетической терапии экулизумабом принимается врачебной комиссией с участием гематологов-экспертов в лечении ПНГ.

В случае развития прорывного внутрисосудистого гемолиза при проведении регулярной терапии экулизумабом следует оценить его связь с потенциальными комплемент-активирующими факторами и интервалом после предшествующего введения препарата. В случае типичного рецидивирующего прорывного гемолиза за 1–4 дня до следующего введения экулизумаба требуется коррекция дозового режима экулизумаба: увеличение дозы до 1200 мг каждые 14 дней или сокращение интервала между введениями стандартной дозы 900 мг до 12 дней [37].

Сведения о препарате экулизумаб

Состав: 1,0 мл концентрата содержит действующее вещество: экулизумаб (rEclz) — 10,0 мг; вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия хлорид, полисорбат 80, вода для инъекций — до 1,0 мл.

Показания к применению:

• ПНГ, эффективность экулизумаба подтверждена у больных ПНГ с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе;
• атипичный гемолитико-уремический синдром.

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам хомячков или другим компонентам препарата;
• период грудного вскармливания;
• активная инфекция Neisseria meningitidis;
• отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis(если нет соответствующей профилактической антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации).

Способ применения и дозы

Внутривенно капельно в течение 25–45 минут для взрослых и в течение 1–4 часов для больных детского возраста. Курс лечения для взрослых больных (≥ 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг экулизумаба 1 раз в неделю в течение 4 недель. Поддерживающая терапия: 900 мг экулизумаба на 5-й неделе, с последующим введением 900 мг экулизумаба каждые 14 ± 2 дня. Для больных ПНГ моложе 18 лет доза препарата экулизумаб определяется в зависимости от массы тела ребенка (табл. 1).

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии. Не смешивать экулизумаб при внутривенном введении с другим препаратом в одном шприце или флаконе! Используя стерильный шприц с иглой (не прилагаются), отберите все содержимое флакона/флаконов с экулизумабом и перенесите рекомендуемую дозу во флакон с одним из следующих растворов для инъекций: 0,9%-ный раствор натрия хлорида, 0,15%-ный раствор натрия хлорида или 5%-ный раствор декстрозы (глюкозы) для получения инфузионного раствора, содержащего 5,0 мг/мл. Объем приготовленного инфузионного раствора с содержанием 5,0 мг/мл экулизумаба должен составлять: 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг). Приготовленный инфузионный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем наблюдаются включения, его использование не допускается. Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать флакон с раствором для инфузий для гомогенизации содержимого флакона. Температура раствора для инфузионного введения должна быть 20–25 °C. Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение приготовленного инфузионного раствора при температуре от 2 до 8 °C не более 24 ч без замораживания. По окончании этого срока (24 ч) неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Побочное действие

Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась, главным образом, в начальном цикле терапии). Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время является единственным радикальным способом лечения ПНГ, однако проведение ТГСК взрослым больным ассоциируется с высокой частотой тяжелых осложнений и, соответственно, высокой летальностью. В данной связи «классическая» форма ПНГ более не является показанием для проведения ТГСК при условии доступности патогенетического лечения.

Не рекомендуется проведение ТГСК взрослым больным с классической формой ПНГ [46][47].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий. При ПНГ, ассоциированной с другими гематологическими заболеваниями (АА, МДС), проведение ТГСК может рассматриваться в качестве лечебной опции, согласно показаниям, принятым при данных заболеваниях [46–48].

Рекомендуется проведение ТГСК детям до 18 лет с любой формой ПНГ при наличии НLА-идентичного сиблинга [46][47].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Терапия экулизумабом проводится до ТГСК и в течение 4 недель после ТГСК.

Рекомендуется проведение ТГСК от НLА-идентичного родственного или неродственного донора больным моложе 40 лет при наличии костномозговой недостаточности, соответствующей критериям тяжелой АА, ассоциированной с ПНГ [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Риск трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток повышен у больных с наличием тромбозов в анамнезе. Решение о ТГСК у таких больных должно приниматься коллегиально с привлечением специалистов-экспертов федеральных центров.

Сопроводительная терапия

Больные с нетяжелым течением ПНГ, при отсутствии показаний к началу патогенетической терапии, наблюдаются гематологом по месту жительства, им проводится регулярный мониторинг клинического статуса и основных лабораторных показателей, отражающих активность гемолиза, степень анемии, функциональную способность печени и почек, состояние свертывающей системы и метаболизма железа.

Рекомендуется проведение заместительных гемотрансфузий больным ПНГ при наличии выраженных симптомов гипоксии по индивидуальным показаниям [49].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. При гемотрансфузиях больным ПНГ необходимо руководствоваться существующими в РФ стандартами и рекомендациями по трансфузиологии. Ранее существовавшая теория о необходимости применения в качестве трансфузионной среды только отмытых эритроцитов не нашла своего подтверждения в клинических исследованиях [50]. Для переливания могут использоваться различные эритроцитсодержащие компоненты крови, однако необходимо помнить, что у больных с выраженной трансфузионной зависимостью со временем может развиваться аллосенсибилизация, в связи с чем предпочтение необходимо отдавать лейкоредуцированным компонентам крови. Необходимо также помнить о возможном развитии посттрансфузионной перегрузки железом у больных, регулярно получающих переливания эритроцитсодержащих компонентов крови. При оценке показаний к заместительным гемотрансфузиям необходимо учитывать совокупность факторов: возраст больного, наличие сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, переносимость гипоксии, социальные факторы (работоспособность, профессия и др.).

Рекомендуется как можно быстрее начинать антикоагулянтную терапию больным ПНГ, осложнившейся развитием острых тромбозов любой локализации [13].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Рецидивирующие тромбозы являются частым осложнением ПНГ. В случае развития острого тромбоза любой локализации необходима госпитализация в стационар и немедленное начало антикоагулянтной терапии. Предпочтительно использование низкомолекулярных гепаринов (далтепарина натрия, эноксапарина натрия, надропарина кальция, парнапарина натрия, бемипарина натрия) в лечебной дозе. Решение о длительности антикоагулянтной терапии, в том числе профилактической после разрешения тромбоза, должно приниматься индивидуально, с учетом сопутствующих заболеваний, степени тромбоцитопении и доступности патогенетической терапии, так как стандартные режимы профилактической антикоагуляции на данный момент не разработаны. Как правило, на фоне лечения экулизумабом тромботические осложнения являются редким событием. Данные по использованию прямых ингибиторов фактора Ха у больных ПНГ на данный момент ограничены отдельными сообщениями.

Не рекомендуется назначение глюкокортикостероидных средств больным с доказанной ПНГ с целью купирования гемолиза [49][51].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Не рекомендуется назначение препаратов железа больным ПНГ с целью лечения гипохромной анемии без надежных доказательств наличия абсолютного дефицита железа (низкий ферритин сыворотки, повышенные показатели общего железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина, низкие средний объем эритроцитов и среднее содержание гемоглобина в эритроцитах) [49][51].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Назначение глюкокортикостероидов и препаратов железа больным ПНГ ассоциируется с повышенной частотой развития тяжелых осложнений: инфекций, тромбозов, почечной недостаточности, увеличением трансфузионной зависимости.

Рекомендуется проводить терапию фолиевой кислотой (противопоказано детям до 3 лет) и цианокобаламином в стандартных дозах (при дефиците) у больных с гемолитической формой ПНГ при развитии дефицита фолиевой кислоты и витамина В12, соответственно [27].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. У больных ПНГ часто развивается дефицит фолиевой кислоты и витамина В12, что требует проведения дополнительной метаболической терапии для компенсации дефицита.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специальных методов реабилитации для больных ПНГ не существует. Потребность в реабилитации может возникнуть при развитии жизнеугрожающих осложнений, таких как тромбозы сосудов мозга или асептические некрозы головок бедренных костей с развитием вторичных коксартрозов. В данных случаях показания к нейрореабилитации или показания к эндопротезированию с последующей ортопедической реабилитацией определяются в порядке, установленном для перечисленных состояний.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактики развития ПНГ не существует.

Больные ПНГ нуждаются в постоянном динамическом наблюдении врачом-гематологом и, при необходимости, — профильных специалистов в соответствии с характером и тяжестью развившихся осложнений (например, при развитии внепеченочной портальной гипертензии вследствие тромбоза портальной системы необходима консультация и наблюдение портального хирурга).

Периодичность осмотров определяется индивидуально (от 3 до 12 мес.) и зависит от тяжести течения ПНГ, частоты гемолитических кризов, характера лечения (патогенетическая терапия или заместительные гемотрансфузии), наличия и характера осложнений и сопутствующих заболеваний.

Наблюдение больных ПНГ, помимо контроля рутинных показателей, включает мониторинг размера ПНГ-клона.

Рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ПНГ проведение диспансерных осмотров врача-гематолога для контроля над динамикой процесса, оценки эффективности лечения и коррекции терапевтических назначений [29].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Рекомендуется всем больным с «классической» ПНГ, АА/ПНГ и МДС/ПНГ определение размера ПНГ-клона методом проточной цитометрии с частотой 1 раз в 6 мес. [30][32][51].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 3)

Рекомендуется всем больным без клинических проявлений ПНГ, но с ранее выявленным ПНГ-клоном, контроль размера патологического клона методом проточной цитометрии:

• при исходном ПНГ-клоне > 1 % — с частотой 1 раз в 6 мес., а также незамедлительно при клиническом ухудшении или развитии тромботических осложнений [30][32][51];
• при исходном ПНГ-клоне < 1 % — с частотой 1 раз в 12 мес. [30][32][51].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 3)

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для экстренной госпитализации больных ПНГ в медицинскую организацию:

1. Развитие гемолитического криза и/или тромботических осложнений и/или тяжелого инфекционно-воспалительного процесса (пневмония, сепсис, особенно у больных, получающих патогенетическую терапию экулизумабом).

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. Диспансерное обследование, в том числе при первичной установке диагноза.
2. Диспансерное обследование для контроля эффективности патогенетической терапии экулизумабом.
3. Сохранение или нарастание трансфузионной зависимости, рецидивы прорывного гемолиза у больных, регулярно получающих патогенетическую терапию экулизумабом.

Показания к выписке больного ПНГ из медицинской организации

1. Стабилизация клинических и гематологических показателей на фоне патогенетической или симптоматической терапии;
2. Купирование инфекционных осложнений.