Комбинация ибрутиниба и венетоклакса с последующей терапией Т-клетками с химерным антигенным рецептором в первой линии лечения у пожилого больного лимфомой из клеток мантии с гиперлейкоцитозом и мутацией в гене ТР53

Введение

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ) — это СD5-позитивная В-клеточная лимфатическая опухоль, в большинстве случаев с генетически обусловленной гиперэкспрессией белка Cyclin D1, гетерогенным клиническим течением и результатом ответа на противоопухолевую терапию [1]. ЛКМ чаще болеют мужчины, медиана возраста начала заболевания — 65 лет. Клинические проявления и прогноз ЛКМ определяются степенью биологической прогрессии опухоли [2]. Появление мутации в гене ТР53 в ходе неизбежной эволюции ЛКМ проявляется агрессивным клиническим течением, часто высоким лейкоцитозом, комплексным кариотипом и резистентностью к ДНК-токсичным цитостатическим препаратам [3][4]. Тактика лечения ЛКМ с мутацией в гене ТР53 до сих пор не определена [4–6]. Для молодых больных ЛКМ с мутацией в гене ТР53 наиболее оправданной стратегией является проведение максимально интенсивной комбинированной (цитостатические и таргетные препараты) терапии [6]. В случае неэффективности терапии и рецидива заболевания рассматривается вопрос о проведении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) или терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T) [7–9].

Среди больных ЛКМ наиболее сложной терапевтической группой являются пожилые люди с мутацией в гене ТР53, у которых при имеющейся нередко коморбидности невозможно проведение интенсивных курсов химиотерапии (ХТ) и алло-ТГСК [10][11]. Применение «стандартных» режимов ХТ (R-CHOP, R-B и т. д.) для этой группы больных неэффективно и приводит к накоплению тяжелой токсичности и ранней прогрессии заболевания в 100 % случаях [12]. Данные об использовании монотаргетной терапии, а также би- и политаргетной терапии у пожилых больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53 в первой линии терапии ограничены единичными описаниями, короткими сроками наблюдения и трудно интерпретируемы [13]. Ранее опубликованные успешные результаты применения комбинации ибрутиниба и венетоклакса в первой линии терапии больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) с мутациями в гене ТР53 дают основания для применения этого сочетания и у больных ЛКМ из группы высокого риска [14][15].

Имеющиеся данные об использовании комбинации ритуксимаба и ибрутиниба в первой линии терапии ЛКМ свидетельствуют о ее высокой эффективности, однако при длительном приеме у половины больных потребовалась редукция дозы или полное прекращение лечения, что было обусловлено высокой токсичностью [16]. Еще более сложная ситуация наблюдается в случаях, когда ЛКМ протекает с гиперлейкоцитозом, при котором введение ритуксимаба может приводить к развитию синдрома лизиса опухоли [17][18], а применение ибрутиниба — к дальнейшему нарастанию лейкоцитоза [19]. Единственной возможной опцией лечения пожилых больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53 на сегодняшний день является CAR-T-клеточная терапия [20]. Доказана эффективность CAR-T-клеточной терапии у больных с рецидивирующим/рефрактерным (Р/Р) течением ЛКМ, даже при наличии мутаций в гене ТР53, однако в качестве терапии «первой линии» она пока не применялась [8]. Может ли CAR-T-клеточная терапия служить равноценной альтернативой алло-ТГСК у больных ЛКМ с мутацией в гене ТР53, также еще предстоит выяснить.

Цель настоящей работы — представить опыт применения комбинации ибрутиниба и венетоклакса с последующей CAR-T-клеточной терапией в первой линии лечения у пожилого больного ЛКМ, у которого было множество факторов неблагоприятного прогноза.

Клиническое наблюдение

Больной М., 68 лет, в октябре 2021 г. отметил увеличение в объеме живота, тяжесть в левом подреберье, нарастание общей слабости и появление признаков дыхательной недостаточности. Ранее у больного были диагностированы хроническая обструктивная болезнь легких на фоне длительного стажа курения и хроническая сердечная недостаточность. При обследовании были выявлены спленомегалия (размеры селезенки составляли 250 × 180 мм) (рис. 1), гиперлейкоцитоз до 980 × 10⁹/л (за счет лимфоцитоза 100 %) (рис. 2), тромбоцитопения — 32 × 10⁹/л. С направительным диагнозом «острый лейкоз» в октябре 2021 г. больной был госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. По данным стандартного цитогенетического исследования, были обнаружены множественные хромосомные аберрации. По данным флуоресцентной гибридизации in situ была выявлена транслокация (11;14)(q13;q32) и делеции 17p13 и 13q14. Был верифицирован диагноз «ЛКМ, бластоидный вариант». По критериям биологического международного прогностического индекса MIPIb [21] больной был отнесен к группе высокого риска (9,8). Анализ генов вариабельных участков иммуноглобулинов (IGVH) показал менее 98 % сходства с герминальным геном, что соответствует мутированному варианту заболевания. При выполнении секвенирования нового поколения 2–11-х экзонов гена ТР53 была обнаружена миссенс-мутация p.R248W в 7-м экзоне с аллельной нагрузкой (variable allele frequency, VAF) 26 %.

В связи с гиперлейкоцитозом с циторедуктивной целью больному были проведены две процедуры лейкоцитафереза, позволившие уменьшить количество лейкоцитов до 500 × 10⁹/л. Учитывая наличие факторов неблагоприятного прогноза (ФНП), а именно мутацию в гене ТР53, комплексный кариотип, гиперлейкоцитоз и возраст больного, в качестве индукции ремиссии была начата битаргетная терапия ибрутинибом в дозе 420 мг/сут. и венетоклаксом в дозе 100 мг/сут. Через 2 сут. комбинированного применения ибрутиниба и венетоклакса количество лейкоцитов у больного составило 0,7 × 10⁹/л, что осложнилось развитием синдрома лизиса опухоли, проявившимся метаболическим ацидозом, гиперкалиемией до 9,8 ммоль/л, нарушениями ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии и прогрессией острой дыхательной недостаточности. Больной был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где в течение 5 сут. ему проводили неинвазивную вентиляцию легких, продленную гемодиафильтрацию, антиаритмическую терапию и коррекцию метаболических и электролитных нарушений. После восстановления количества лейкоцитов и тромбоцитов больному была продолжена терапия ибрутинибом и венетоклаксом в прежних дозах. Через 10 дней в клиническом анализе крови количество лейкоцитов составило 5,5 × 10⁹/л, нейтрофилы — 75 % (рис. 3). По данным инструментальных методов обследования (ультразвуковое исследование, компьютерная томография) размеры селезенки составили 85 × 132 мм (рис. 4). При контрольном исследовании аллельная нагрузка мутации в гене ТР53 составила 0,8 %. Методом 6-цветной проточной цитофлуориметрии (ПЦ) определялась минимальная остаточная болезнь (МОБ) 4,5 %. Таким образом, была достигнута только частичная ремиссия (ЧР) заболевания.

В качестве консолидации больному было выполнено две трансфузии ауто-анти-CD19 CAR-T-клеток 2-го поколения с интервалом в 7 дней, созданных на основе антиген-распознающей части FMC63 и ко-стимулирующего домена 4-1ВВ. С целью лимфодеплеции больному была проведена ХТ по программе флударабин (25 мг/м²) и циклофосфамид (300 мг/м²) в течение 3 дней. Для профилактики синдрома выброса цитокинов (СВЦ) перед каждой трансфузией CAR-T-клеток вводили внутривенно тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Первая доза CAR-T-клеток составила 0,1 × 10⁶/кг массы тела, последующая — 1,06 × 10⁶/кг массы тела. После трансфузии CAR-T-клеток СВЦ и нейротоксичности отмечено не было. После первой трансфузии количество персистирующих CAR-T-клеток составило 0,08 % от всех Т-клеток, МОБ методом ПЦ составила 0,22 % (табл. 1). Однако уже после второй трансфузии CAR-T-клеток количество персистирующих CAR-T-клеток составило 42,6 %, и была достигнута МОБ-негативность в периферической крови и костном мозге. Через 3 мес. после CAR-T-клеточной терапии у больного сохраняется полная ремиссия (ПР) заболевания, признаки МОБ в периферической крови и костном мозге отсутствуют. Персистенция CAR-T-клеток составляет 0,27 % (табл. 1).

Обсуждение

В настоящем клиническом наблюдении ответ на лечение и МОБ-негативная ремиссия были достигнуты у больного с крайне неблагоприятным вариантом течения заболевания, благодаря обследованию и выбранной тактике лечения. От проведения интенсивной циторедуктивной ХТ было решено воздержаться, учитывая возраст больного и коморбидность (длительный стаж курения, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность). Подобная ситуация не редкость у больных ЛКМ, среди которых пожилая когорта составляет примерно 50–60 % от общей популяции, а доля мужчин достигает 75 %, что также негативно сказывается на прогнозе заболевания [22, 23]. Согласно существующим рекомендациям [11][12][24], основным методом лечения пожилых больных ЛКМ является применение неинтенсивных программ ХТ (R-CHOP, R-B, R-BAC). Однако обнаружение мутации в гене ТР53 полностью исключило такую возможность. По данным литературы [3][4][25][26], наличие мутаций в гене ТР53 определяется примерно у 20 % больных ЛКМ в дебюте заболевания и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. В работе C.W. Eskelund и соавт. [4] в 2017 г. было показано, что у больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53 даже интенсивная ХТ и ауто-ТГСК позволяют достичь медианы беспрогрессивной выживаемости (БПВ) только от 8 до 12 мес. Сопутствующая коморбидность у данного больного не предоставляла и этой возможности.

В настоящее время как оптимальный и эффективный метод лечения может быть рассмотрена таргетная терапия, применение которой обладает наименьшей токсичностью и позволяет обойти сигнальный путь р53. По аналогии с ХЛЛ, было предположено, что наибольшей эффективностью в терапии ЛКМ с мутациями в гене ТР53 обладают ингибиторы тирозинкиназы Брутона (БТК) и белка bcl2 (B-cell lymphoma 2) [13]. Применение такой терапии уже описано у больных с рецидивом ЛКМ с мутациями гена ТР53, однако медиана ответа на монотерапию ибрутинибом не превышала 4 мес., в сравнении с 12 мес. в группе больных ЛКМ без мутаций [27–29]. Данные по эффективности монотерапии венетоклаксом у больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53 не предоставлены. Гораздо более длительной продолжительности ответа удавалось достичь у больных с рецидивом ЛКМ с мутациями в гене ТР53 при комбинации таргетной терапии (ибрутиниб + леналидомид, ибрутиниб + венетоклакс, ибрутиниб + палбоциклиб и т. д.) [30–32]. M. Jerkeman и соавт. [30] при комбинированном применении ритуксимаба, ибрутиниба и леналидомида получили увеличение однолетней беспрогрессивной выживаемости (БПВ) до 56,9 % у больных с рецидивом ЛКМ, даже с мутациями в гене ТР53. Применение ибрутиниба в сочетании с венетоклаксом у больных Р/Р ЛКМ с мутациями в гене ТР53 позволило достичь медианы БПВ до 35 мес. [31][33].

Имеются только единичные нерандомизированные клинические исследования о применении битаргетной терапии (акалабрутиниб + венетоклакс) [34] и тройной терапии (акалабрутиниб + венетоклакс + ритуксимаб [35]; обинутузумаб + венетоклакс + ибрутиниб [36]) без применения ХТ в первой линии лечения ЛКМ. Только в одном случае была применена тройная таргетная комбинация (занубрутиниб + венетоклакс + обинутузумаб [37]) в первой линии терапии ЛКМ с мутациями в гене ТР53. Предварительные результаты обнадеживают, но требуются более длительные сроки наблюдения. Кроме того, лечение во всех этих исследованиях не подразумевало проведения консолидирующей терапии.

Более длительное наблюдение применения ибрутиниба и венетоклакса [15] в первой линии терапии проанализировано у больных ХЛЛ как возможно наиболее близкой с ЛКМ группы лимфатических опухолей. В 2019 г. N. Jain и соавт. опубликовали результаты применения комбинации ибрутиниба и венетоклакса в первой линии терапии у больных ХЛЛ, в том числе с мутациями в гене ТР53 [14]. В исследование были включены 80 больных ХЛЛ с медианой возраста 65 (26–83) лет, причем 30 % из них были в возрасте 70 лет и старше. Кроме того, у 92 % больных определялись ФНП — немутированный вариант генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (83 %), делеция 11q (25 %), аберрации гена TP53 (делеции 17р — 18 %, мутации ТР53 — 14 %). После 12 циклов комбинированного лечения у 88 % больных была достигнута ПР, из них у 61 % — МОБ-негативная ремиссия с минимальным влиянием перечисленных ФНП [14].

Учитывая крайне неблагоприятные факторы прогноза и предполагаемую неэффективность ХТ, у данного больного уже в первой линии лечения была применена комбинированная таргетная терапия ибрутинибом и венетоклаксом. С осложнениями, связанными с синдромом лизиса опухоли, удалось справиться в условиях реанимационного отделения. Безусловно, в клинических исследованиях рекомендовано последовательное добавление венетоклакса к ибрутинибу с постепенным еженедельным увеличением дозы с целью профилактики развития синдрома лизиса опухоли [31]. Однако было принято осознанное решение об одновременном назначении ибрутиниба и венетоклакса в дозах ниже, по сравнению с рекомендуемыми. Предполагаемое развитие выраженной гиперкалиемии у больного с гиперлейкоцитозом при использовании венетоклакса свидетельствует о том, что такое лечение должно проводиться в условиях реанимационного отделения и сопровождаться тщательным мониторингом концентрации электролитов в сыворотке крови и своевременным проведением сеансов заместительной почечной терапии [38].

После проведения битаргетной терапии удалось нормализовать показатели периферической крови, размеры селезенки, однако МОБ-негативности на 21-й день терапии достичь не удалось. Несмотря на наличие одной из самых неблагоприятных мутаций гена ТР53 p.R248W в 7-м экзоне, у данного больного уже на 10-е сутки терапии аллельная нагрузка снизилась с 26 до 0,8 %, что свидетельствовало о высокой эффективности данной комбинации. Кроме того, комбинированная таргетная терапия в ряде случаев может быть оправдана у больных с гиперлейкоцитозом, у которых применение только ибрутиниба в монотерапии может приводить к дальнейшему нарастанию количества лейкоцитов [19].

С учетом доступности и стоимости двойной таргетной терапии ее проведение длительное время было невозможно. Возник вопрос о том, как проводить консолидацию у этого больного. По данным собственного исследования «ЛКМ-2016» [6, 26], у молодых больных ЛКМ при наличии мутаций в гене ТР53 выполнение алло-ТГСК в первой линии лечения являлось единственным эффективным методом, позволяющим достичь длительных стойких ремиссий. Аналогичные результаты алло-ТГСК у больных ЛКМ в первой линии терапии, в том числе у больных с мутациями в гене ТР53, были представлены в других исследованиях. R.J. Lin и соавт. [39] показали, что медианы выживаемости больных ЛКМ с мутациями и без мутаций в гене ТР53 были сопоставимы, а 2-летняя БПВ в общей группе составила 61 %. У данного больного, несмотря на эффективность данной стратегии, выполнение алло-ТГСК не предоставлялось возможным.

Альтернативой алло-ТГСК является CAR-T-клеточная терапия. В настоящее время проводится более 900 клинических исследований по изучению эффективности и безопасности использования CAR-T-клеточной терапии у больных лимфомами и лейкозами. По результатам исследования ZUMA-2, применение анти-CD19 CAR-T-клеточной терапии было одобрено для лечения больных Р/Р ЛКМ в 2020 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством лекарственных средств [8]. В исследование было включено 74 больных Р/Р ЛКМ. У 60 больных наблюдалось резистентное к ингибиторам БТК течение заболевания: в 42 случаях — первичная рефрактерность и у 18 больных после первоначального ответа. Однолетняя БПВ и общая выживаемость (ОВ) составили 61 и 83 % соответственно. По данным анализа больных с мутациями и без мутаций в гене ТР53 были установлены аналогичные результаты эффективности — медиана БПВ была не достигнута в обеих группах [8]. Кроме того, в общей группе больных ЛКМ, резистентных к ингибиторам БТК, при применении стандартных схем ХТ медиана БПВ и ОВ составила только 10,1 и 12,5 месяцев соответственно [40], в сравнении с достижением плато на кривых БПВ и ОВ при использовании CAR-T-клеточной терапии [8].

В настоящее время официальных показаний для выполнения алло-ТГСК или CAR-T-клеточной терапии в первой линии для больных ЛКМ нет [41]. Однако в 2021 г. были опубликованы результаты объединенных американских и европейских рекомендаций, в которых экспертами впервые было принято единогласное решение о возможности интеграции алло-ТГСК и CAR-T-клеточной терапии в первой линии консолидации для больных с мутациями в гене ТР53 или биаллельной делеции 17р13. Такой подход казался оптимальным у данного больного [42]. Были использованы CAR-T-клетки второго поколения, которые отличаются наличием ко-стимулирующего (4-1ВВ) домена, что позволяет достичь длительной пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов, что приводит к значительно большей эффективности в уничтожении клеток-мишеней in vivo [43]. Выполнение CAR-T-клеточной терапии позволило достичь МОБ-негативной ремиссии. Кроме того, использование данной стратегии консолидации у больного с мутацией в гене ТР53 избавило от необходимости длительного применения таргетных препаратов.

Если при выборе тактики индукционной терапии перед алло-ТГСК основным принципом являлось достижение максимальной редукции опухолевой массы в результате применения различных программ ХТ, то для CAR-Т-клеточной терапии, кроме объема опухоли, одним из обязательных условий являлось сохранение функциональной активности Т-лимфоцитов для дальнейшего производства CAR-T-клеток. В ряде работ было показано негативное влияние на функции Т-лимфоцитов таких цитостатических препаратов, как бендамустин и антрациклины. Сроки восстановления функции Т-лимфоцитов после применения бендамустина составляют до 3 лет [44]. С другой стороны, на модели ХЛЛ было показано сохранение и даже восстановление функциональной активности Т-лимфоцитов после терапии ибрутинибом, перед проведением СAR-T-клеточной терапии [45]. Этот фактор также учитывался в стратегии терапии данного больного. При оценке активности Т-лимфоцитов у наблюдаемого больного перед проведением цитафереза была показана их высокая «годность» для дальнейших генетических манипуляций и терапевтическая перспективность. По аналогии, минимизация линий терапии и максимальное приближение СAR-T-клеточной терапии к первой линии показали преимущества в эффективности и сохранения пула «жизнеспособных Т-клеток» в исследовании ZUMA-12 для агрессивных лимфом [46].

Таким образом, рациональное таргетное воздействие и CAR-T-клеточная терапия, выполненная в первой линии, оказались эффективными. Данных о применении такого подхода в литературе нет. Однако в 2020 г. американскими исследователями было высказано предположение о рациональном сочетании таргетной (4–6 циклов ингибиторов БТК) и СAR-T-клеточной терапии в качестве первой линии у больных ЛКМ из группы высокого риска, но результаты этих исследований до сих пор не опубликованы [47].

Таким образом, несмотря на исходно крайне неблагоприятную ситуацию, применение оригинального терапевтического подхода в условиях мультидисциплинарного взаимодействия гематологов, генетиков, биоинженеров, врачей интенсивной терапии и других специалистов позволило достичь ПР у больного ЛКМ, ранее считавшегося неизлечимым. Несмотря на достигнутый успех, для окончательных выводов требуется увеличение числа больных и более длительные сроки наблюдения. Кроме того, при использовании клеточной терапии следует помнить о риске высокой летальности в случае инфицирования новой коронавирусной инфекцией и целесообразности проведения профилактических мероприятий (вакцинации или применения комбинированных моноклональных антител длительного действия). Тем не менее полученные данные открывают новые перспективы в лечении этой крайне сложной группы больных ЛКМ.