Рекомендации по диагностике и лечению костномозговой формы острой лучевой болезни

1. Введение

Со времени последней массовой радиационной аварии в Чернобыле прошло 37 лет. В течение всего последующего времени наблюдались лишь единичные случаи общего облучения с разнообразными его условиями и дозами, а также радиационные ожоги. Представляется очевидным, что только массовая авария, а не отдельные гетерогенные по условиям воздействия инциденты, способствует ревизии и развитию знаний и лечебных возможностей при острой лучевой болезни (ОЛБ). Соответственно, большая часть научных и практических разработок была осуществлена в первое десятилетие после чернобыльской аварии и к настоящему времени требует своего дальнейшего осмысления и обобщения.

В основе современной медицины лежит доказательный принцип, т. е. использование диагностических и лечебных приемов, базирующихся на определенной категории исследований с надежной статистикой, например, на категориях 1А и 1В — метаанализе системных рандомизированных и контролируемых исследований с большим объемом данных, обработанных статистическими методами. По очевидным причинам такой тип доказательности принципиально неосуществим в радиационной медицине. Прежде всего, отсутствует контрольная когорта случаев. Кроме того, даже наиболее массовые аварии, пригодные для статистически обоснованных выводов (Япония, 1945 г.; атолл Бикини, 1954 г.), лишены достаточной доказательной ценности из-за неопределенности с величиной доз и неполноценным обследованием. В этом плане чернобыльская катастрофа может рассматриваться как отправная точка, поскольку при ней условия облучения были достаточно однородны, индивидуальные дозы весьма корректно оценены и располагались в широком диапазоне и, наконец, все пострадавшие прослежены с первых часов после аварии. Однако никакой речи о статистически обоснованных выводах и здесь быть не может, так как на один дозовый интервал приходилось порядка 10–15 облученных.

В связи со всем вышеизложенным, в радиационной медицине применяются преимущественно уровни доказательности категории III и IV — аналитическое описание случаев и мнение экспертов. Тем не менее отдельные частные вопросы диагностики и лечения ОЛБ разработаны в соответствии с уровнями доказательности от I+ и до II+. К ним относятся: цитогенетическая индикация дозы облучения, проблемы лечения инфекции и ряд вопросов трансфузиологии. В частности, проблемы инфекции на фоне агранулоцитоза решались путем использования высокодоказательных данных, полученных в области онкологии при химиотерапии.

В настоящей работе представлены основанные на данных литературы и собственном опыте рекомендации по диагностике и лечению ОЛБ от относительно равномерного облучения, когда перепад уровня дозы в объеме тела составляет не более 10–15 % и формируется так называемая типичная костномозговая форма ОЛБ. Неравномерное облучение рассматривается лишь частично, а вопросы лучевых ожогов и инкорпорации радионуклидов в статье не затрагиваются.

Цель настоящей работы — представить рекомендации по диагностике и лечению типичной костномозговой формы ОЛБ от относительно равномерного облучения.

2. Определение понятия и классификация ОЛБ

ОЛБ — детерминированный эффект кратковременного (острого) радиационного воздействия глубоко проникающей радиации на все тело в дозе, превышающей 1,0 Гр, клинические проявления которого связаны с поражением различных органов и тканей [1][2]. В англоязычной литературе принято название «острый лучевой синдром», хотя это заболевание отличается полисиндромальностью клинических проявлений.

ОЛБ представляет собой сочетание детерминированных (тканевых) синдромов, время развития и степень клинической выраженности которых зависят от величины и мощности поглощенной дозы кратковременного относительно равномерного облучения. В диапазоне доз, вызывающих развитие курабельной формы ОЛБ, от 1 до 10 Гр наиболее значимыми являются: поражение кроветворения — костномозговой синдром, поражение слизистых (мукозит с формированием орофарингеального синдрома (ОФС) и кишечного синдрома) и поражение кожи с лучевым ожогом различной степени тяжести.

Само понятие «острое воздействие» достаточно условно. Общепринятой является его временная трактовка от долей секунды при гамма-нейтронном облучении до 3 дней. Более продолжительное облучение уже именуется пролонгированным и хроническим.

Для клинического течения ОЛБ характерна определенная периодизация: период первичной реакции на облучение, латентный период, длительность которого обратно пропорциональна дозе облучения, период основных клинических проявлений, период исходов, период отдаленных последствий [1].

В соответствии с классификацией, выделяют следую­щие формы ОЛБ [1]:

1. костномозговая (курабельная, типичная) форма — при дозах облучения от 1 до 10 Гр, в рамках которой в зависимости от дозы выделяют различные степени тяжести заболевания:
   • I (легкая) степень, при дозах 1,0–2,0 Гр;
   • II (средняя) степень, при дозах 2,1–4,0 Гр;
   • III (тяжелая) степень, при дозах 4,1–6,0 Гр;
   • IV (крайне тяжелая) степень, при дозах 6,1–10,0 Гр.
2. кишечная форма — при дозах облучения 11–20 Гр (летальный исход — на 8–10-е сутки);
3. токсемическая форма — 21–50 Гр, (летальный исход — на 4–7-е сутки);
4. церебральная форма — более 50 Гр (летальный исход — на 1–3-и сутки).

3. Основные принципы диагностики острой лучевой болезни

3.1. Медицинская сортировка при радиационной аварии

Одной из важнейших задач при организации и оказании экстренной медицинской помощи пострадавшим при массовых радиационных авариях является медицинская сортировка. Целью сортировки является распределение пострадавших на группы по принципу нуждаемости в однородных лечебно-профилактических и эвакуационных мероприятиях в зависимости от медицинских показаний, конкретных условий обстановки и прогноза выживаемости больного. Сортировка пострадавших на месте и транспортировка в лечебно-профилактические учреждения именно тех, кто нуждается в медицинской помощи, необходима также из-за больших финансовых затрат, особенно когда речь идет о сотнях жертв. Основой сортировки является оценка дозы и прогнозирование тяжести течения ОЛБ всеми доступными методами физической и биологической дозиметрии.

Первичная сортировка проводится на месте инцидента врачами скорой помощи и командами спасателей. Пострадавшие делятся на три группы:

1. нуждающиеся в срочной госпитализации, лечении и деконтаминации;
2. свидетели инцидента, которые не затронуты радиационным событием и которые не будут иметь ОЛБ;
3. больные с тяжелыми радиационными поражениями, смерть которых неизбежна, но которые нуждаются в паллиативной терапии.

Вторичная (продолжающаяся) сортировка или окончательная ранняя диагностика степени тяжести развивающихся острых лучевых синдромов и форм ОЛБ проводится непосредственно в специализированном стационаре. Главная задача — в первые 5–7 суток пос­ле аварийного облучения прогнозировать отдельно степени тяжести костномозгового синдрома и всех других острых лучевых синдромов, а также локальных поражений кожи, подлежащих тканей и органов. Основой такой сортировки или первичной диагнос­тики степени тяжести ОЛБ являются методы биологической (клинические симптомы и лабораторные данные) и физической дозиметрии. Обычно существует пограничная доза сортировки, чаще 2 Гр общего облучения, так как при облучении в дозах 1–2 Гр и при развитии легкой степени ОЛБ цитопенические проявления возникают не раньше, чем спустя 3–4 недели после облучения. До этого времени больные могут оставаться под амбулаторным наблюдением и в лечении не нуждаются. При комбинированных радиационно-механических и радиационно-термических повреждениях пограничная доза сортировки уменьшается до 1 Гр.

Наиболее точные данные о дозе облучения могут быть получены методами физической дозиметрии. Прямые измерения основаны на показаниях дозимет­ров и мониторинга окружающей среды, т. е. физическая дозиметрия более применима для случаев с небольшим количеством вовлеченных.

Непрямые методы учитывают характер радиационного события, расстояния до источника и продолжительность экспозиции. Эти измерения также более применимы для мелкомасштабных инцидентов. Когда речь идет о крупном радиационном событии, возникают следующие проблемы: калькуляция требует определенного времени, пораженные могут не знать точно о своем местонахождении во время инцидента и продолжительности пребывания в поле излучения источника, могут не помнить о своих перемещениях и действиях в момент события. Кроме того, при крупных инцидентах источник излучения может быть не обнаружен или может быть захоронен без полного дозиметрического исследования, может быть разрушен и расчленен. Пострадавшие и вовлеченные в аварию лица чаще всего не имеют индивидуальных дозиметров.

Так как при поступлении в медицинское учреждение пострадавших данные о дозе облучения часто отсутствуют, широкое распространение при оценке радиационного воздействия получили тесты биологической и клинической дозиметрии. Эти методы оценивают клинико-лабораторные параметры у пострадавших и соотносят их с аналогичными при известной средней дозе и мощности дозы равномерного гамма-излучения. Дифференциально-диагностические критерии различных степеней тяжести костномозговой формы ОЛБ приведены в таблице 1 [1]. Врачу сведения о величине дозы нужны как критерий развития определенного варианта и тяжести заболевания, симптомы которого появляются позднее.

Для организации сортировки больных ОЛБ также важен прогноз по их выживанию, который при костномозговой форме болезни следующий [2]:

• ОЛБ I (легкой) степени тяжести — выживание гарантировано без лечения;
• ОЛБ II (средней) степени тяжести — современное лечение должно обеспечить выживание всех больных;
• ОЛБ III (тяжелой) степени тяжести — современное лечение должно привести к выживанию большинства больных;
• ОЛБ IV (крайне тяжелой) степени тяжести — выживание маловероятно, но современное лечение должно привести к выживанию единичных больных.

При всех остальных формах ОЛБ к настоящему времени не выжил ни один больной.

Строго говоря, основные задачи самой ранней сортировки при массовой аварии — это выделение контингента с несомненным и тяжелым облучением и определение участников, которые практически не подверглись воздействию. Врачебная и экспертная поддержка на начальных этапах сортировки пострадавших необходима только для адекватной помощи больным с тяжелой и крайне тяжелой степенью ОЛБ.

3.2. Физическая дозиметрия при внешнем и внутреннем облучении

Целью применения методов физической дозиметрии является определение поглощенных доз облучения в отдельных органах, тканях, частях тела, всего тела пострадавшего для оценки тяжести радиационного поражения, планирования лечения и оценки прогноза жизни больного. Физическая дозиметрия позволяет наиболее точно оценить максимальную дозу в теле пострадавшего и определить локализацию этой дозы. Оценить распределение доз по телу пострадавшего возможно только при комплексном использовании методов и физической, и биологической дозиметрии, а также с привлечением клинических оценок развития радиационно-индуцированных эффектов.

3.2.1. Реконструктивный расчетный метод

Реконструктивный расчетный метод основан:

• на показаниях индивидуальных дозиметров, располагавшихся на теле пострадавшего в момент аварийного облучения; метод быстрый и точный;
• на характеристиках источника излучения, геометрии облучения и данных измерения мощностей доз излучения в момент аварии или результатах моделирования аварийной ситуации с помощью фантомов тела или частей тела человека, а также информации о действовавших аварийных факторах и условиях индивидуального облучения, полученной из официальных документов по расследованию аварии наряду с показаниями пострадавшего и свидетелей аварии;
• на результатах измерений наведенной активности в теле пострадавшего (при облучении нейтронами); данные оценки требуют информации о действовавших нейтронных спектрах, и они достаточно точны [1–3].

3.2.2. Метод электронного парамагнитного резонанса (ЭПР)

Для ЭПР используют образцы одежды, эмаль зуба и ногти пострадавшего. Swartz H.M. и соавт. [3] рекомендовали данный метод для первичной сортировки при крупномасштабных радиационных авариях.

Недостатки метода ЭПР:

1. не отражает индивидуальную биологическую реакцию;
2. показывает кумулятивную дозу, т. е. в сумме с той, которая была накоплена до инцидента, таким образом, доза облучения во время события может быть несколько переоценена;
3. имеет значительное разрешение при сортировке (позволяет определять дозу только свыше 0,5 Гр);
4. проведение исследования может быть затруднено у некоторых пострадавших (отсутствие зубов, пригодных для исследования, коротко подстриженные ногти, одежда из синтетических тканей);
5. не может измерять энергию нейтронов из-за недостатка атомов водорода в эмали зуба.

На практике исследование ЭПР чаще всего требует для выполнения значительно большего времени, чем заявлено Swartz H.M. и соавт. [3].

В настоящее время используют метод Х-band, для применения которого требуется навеска эмали зуба порядка 40 мкг, которая может быть получена путем биопсии зуба с сохраненной эмалью, и не подвергающегося действию ультрафиолетового компонента солнечных лучей (моляры и премоляры) [4]. Исследование может быть проведено в любое время после облучения, в том числе в отдаленном периоде. Результат соответствует дозе облучения головы, шеи и верхней трети грудной клетки. При исследовании ЭПР ногтей используют свободные края ногтей, не подвергавшиеся стрижке после облучения. При проведении исследования ЭПР эмали зуба и ногтей ограничений по времени нет [5]. Хлопчатобумажная одежда, которая была на пострадавшем в момент аварии, подвергается анализу в течение 2 недель после облучения при условии, что после воздействия ее не стирали.

Кроме того, предложен к применению высокочастотный метод Q-band (37 Гц) с быстрым определением дозы (менее 15 мин). Требуется всего 2–10 мкг эмали зуба. Высокая разрешающая способность метода Q-band позволяет изолировать радиационно-индуцированный сигнал от нерадиационного компонента без применения химических реакций для удаления нерадиационно-индуцированного компонента ЭПР-сигнала. Поэтому метод Q-band является более быстрым и чувствительным, чем вышеописанный метод Х-band, не требует приготовления образцов и обработки сигнала ЭПР для удаления нерадиационного компонента [6]. Однако в связи с необходимостью использования дорогостоящего оборудования метод широкого применения не получил.

3.3. Биологическая индикация дозы

Биологическую дозиметрию после радиационного поражения можно определить как оценку величины биологически значимой дозы, полученной живым субъектом, на основании наблюдения за ним или по изменению параметров извлеченных из него материалов, измеренных с помощью физических, химических или биологических методов [7]. С физической точки зрения выражение «биодозиметрия» не совсем корректно, т. к. доза определяется как энергия, поглощенная единицей массы вещества. Биологическая же реакция на облучение зависит также и от вида ионизирующего излучения, мощности дозы и распределения ее во времени, состояния самого биологического субстрата. Поэтому более правильным было бы говорить о биологической индикации дозы, а термин «биодозиметрия» применять в целях фразеологического разнообразия. Если же собственно физическая дозиметрия осуществлена адекватно возникшим обстоятельствам, то она обладает более высокой чувствительностью и точностью. Однако при этом она должна быть доступна, что зависит, например, от наличия адекватных индивидуальных дозиметров в момент аварийного облучения, которые чаще всего отсутствуют (население) или не соответствуют возникшей аварийной ситуации по своим дозиметрическим характеристикам (профессиональные работники). При применении же расчетных подходов сведения о длительности облучения, мощности дозы, расстоянии между пострадавшими и источником излучения, положении тела в период радиационного воздействия могут иметь разную степень достоверности. По данным Национального совета по радиационной защите (National Radiological Protection Board) Великобритании, в период с 1968 по 1996 гг. только в 624 из 904 случаев в ситуациях с подозрением на переоблучение имелись сведения о физической дозиметрии [8]. Поэтому в этих условиях методы биологической индикации дозы становятся единственными источниками необходимых данных. Принимая во внимание, что индивидуальные конституциональные или функциональные особенности каждого отдельного живого организма могут влиять на его радиочувствительность, величина биологических индикаторов может учитывать не только реально полученную «физическую» поглощенную дозу, но и отражать реальное «биологическое» поражение [9]. При этом реализуется основное назначение биологической дозиметрии, заключающееся не только в собственно оценке дозы, но и в предсказании клинических последствий облучения, например тяжести костномозгового синдрома после острого радиационного воздействия.

Существует несколько направлений использования биологической дозиметрии:

1. первоначальная идентификация пострадавших, нуждающихся в госпитализации в медицинские учреждения;
2. более точная клиническая оценка тех, кто нуждается в госпитализации после начальной сортировки;
3. рекомендации по лечению при облучении больного в определенном дозовом диапазоне;
4. рекомендации по лечению в зависимости от равномерности облучения;
5. рекомендации по лечению специфических повреждений отдельных органов, например, кожи;
6. мониторинг эффективности терапии;
7. оценка долгосрочных рисков и прогнозирование последствий.

3.3.1. Симптомы первичной реакции на облучение

В ранние сроки после воздействия внешнего излучения в надпороговой дозе организм отвечает рядом неспецифических симптомов, отражающих проявления, которые называются «первичной реакцией на облучение». Выраженность первичной реакции зависит от дозы облучения и ее мощности — чем они выше, тем раньше, дольше и интенсивнее клинические проявления первичной реакции. Это позволяет использовать их в качестве тестов прогнозирования степени тяжести ОЛБ и местных лучевых поражений (лучевых ожогов).

Общие проявления первичной реакции при ОЛБ: диспептические (анорексия, тошнота, рвота, диарея), нейромоторные (утомляемость, общая слабость), вегетативно-сосудистые (потливость, гипертермия, головная боль, артериальная гипотензия).

Эритема кожи и слизистых, отек мягких тканей и паротит свидетельствуют о локальном облучении или определенном уровне общего облучения. Наиболее четко связанными с дозой облучения тела и последующей клинической картиной поражения, его тяжестью являются время возникновения и интенсивность тошноты и рвоты, меньшее значение имеют другие физикальные данные (табл. 2) [2].

Показательными являются ранние реакции на облучение сосудов слизистых рта и носоглотки (мукозит), кожи. Сроки их появления зависят от величины и мощности дозы излучения: через 6–8 часов при гамма-, гамма-нейтронном облучении большой мощности дозы или от 10–12 часов и до конца первых суток и позже при гамма-облучении малой мощности дозы (в сочетании с бета-компонентой в том числе).

При появлении гиперемии слизистой рта к концу первых суток принято считать, что доза облучения составила более 6 Гр. Через 1–2 суток интенсивность гиперемии уменьшается, и к концу недели она исчезает. Лучевой сиалоаденит (паротит) при дозе более 4–5 Гр, а чаще 7–8 Гр, проявляется временным (1–3 сут.), болезненным увеличением слюнных желез, чаще околоушных (с уменьшением количества слюны или без такового), иногда односторонним, даже при близком к равномерному внешнему воздействию.

В 2005 г. международное совещание по консенсусу Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) создало объединенную базу данных по медицинскому менеджменту пострадавших при радиационных инцидентах. Была утверждена база METREPOL (Medical Treatment Protocols for Radiation Accident), основанная на данных о 800 пострадавших в 70 радиационных авариях. В METREPOL используется оценка повреждения гемопоэтической, нейроваскулярной, гастроинтестинальной, кожной систем в ранний период после облучения для определения дальнейшего исхода (первые 48 часов) (табл. 3) [10].

3.3.2. Цитогенетическая оценка дозы после острого облучения в ближайшие сроки после воздействия

В настоящее время одним из основных (наряду с выявлением радиационно-индуцированных сигналов в спектре ЭПР эмали зуба и одежды) способов биологической индикации дозы является подсчет аберраций хромосом в культурах лимфоцитов периферической крови, стимулированных к делению каким-либо митогеном (обычно фитогемагглютинином). Такой подход для дозовых оценок после случайного облучения людей с помощью построенных на основании опытов in vitro кривых доза-эффект предложили в 1962 г. Bender M.A. и Gooch P.C. [11][12]. Указанный метод, несмотря на ряд нюансов, обусловленных особенностями характера и режима воздействия, хорошо зарекомендовал себя в случаях аварийного относительно равномерного облучения в дозах, вызывающих развитие ОЛБ. Его общее описание и особенности применения отражены в методических и обобщающих работах [13][14].

В крови подавляющая часть лимфоцитов находится в G₀-фазе (фазе «покоя») клеточного цикла, когда в основе каждой хромосомы лежит одна двойная спираль ДНК. Поэтому при облучении в них происходит индукция аберраций хромосомного типа, классифицируемых при классической однородной окраске хромосом как дицентрики и другие полицентрики, парные фрагменты, центрические кольца, ацентрические кольца (часто с выделением небольших интерстициальных делеций в виде так называемых «минут»), атипичные хромосомы (результат транслокаций, инверсий и инсерций). Среди всего этого набора перестроек дицентрики (полицентрики) считаются настолько основным цитогенетическим индикатором радиационного воздействия, что их анализ в культурах лимфоцитов периферической крови называют «золотым стандартом» в биодозиметрии [15–17]. Данная точка зрения обусловлена их специфичностью для действия радиации, они отличаются характерным внешним видом, низкой фоновой частотой и хорошо выраженной дозовой зависимостью. Также для оценки дозы может быть использована сумма дицентриков и центрических колец. Специфичность дицентриков и центрических колец в культурах лимфоцитов периферической крови обусловлена тем, что только крайне незначительное количество химических агентов способно индуцировать аберрации хромосомного типа. В подавляющем большинстве под их действием образуются аберрации хроматидного типа, возникающие в синтетической S-фазе и постсинтетической G₂-фазе клеточного цикла, т. е. в пролиферирующих клетках. К хроматидным аберрациям относятся хроматидные обмены различного вида, хроматидные (одиночные) фрагменты, изохроматидные фрагменты, которые визуально неотличимы от парных (хромосомных) фрагментов.

Спонтанные уровни аберраций хромосом могут колебаться в широких пределах. Например, при их сравнении в статье [18], обобщившей сведения, полученные в разных отечественных цитогенетических лабораториях, средняя фоновая частота дицентриков в возрастной группе доноров 18 лет и более варьировала от 0,05 до 1,43 на 1000 проанализированных метафаз. Поэтому желательно, чтобы каждая лаборатория имела результаты своих собственных исследований фонового уровня. В рекомендациях МАГАТЭ приводится мнение, что в целом средняя фоновая частота дицентриков в различных популяциях людей составляет примерно 0,5–1,0 на 1000 клеток [13].

Так как радиочувствительность хромосом лимфоцитов одинакова при радиационном воздействии в организме и вне его, то для оценки доз редко- и плотноионизирующих излучений используют полученные после облучения крови здоровых доноров in vitro кривые доза-эффект линейно-квадратичного (1) и линейного (2) вида соответственно:

Y = C + α × D (2),

где С — фоновая частота дицентриков (на 1 или 100 клеток), D — доза (Гр или мГр), α и β — коэффициенты уравнений.

В связи с имеющимися межлабораторными различия­ми в критериях выбора метафаз для анализа и идентификации аберраций хромосом каждой лаборатории рекомендуется иметь собственные кривые доза-эффект [13]. При этом, с одной стороны, предлагается для ионизирующих излучений с разными характеристиками (вид, энергия) строить отдельные калибровочные кривые, а, с другой стороны, в качестве альтернативного подхода использовать не оценку самой дозы, например, при нейтронном облучении, а определять величину гамма-эквивалентного биологического повреждения по дозовым кривым для гамма-облучения. В этом есть смысл, например, при предсказании конечной тяжести радиационного поражения по гематологическим данным. У лиц, пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС и имевших клинические проявления ОЛБ, наблюдалась сильная корреляция между цитогенетическими оценками дозы и ее оценками по «стандартным» кривым пострадиационной динамики количества нейтрофилов в периферической крови, которые были получены для редкоионизирующих излучений [19]. Для острого воздействия последних порогом чувствительности при анализе дицентриков считается доза 0,1 Гр [13].

Поскольку дицентрики могут представлять механическое препятствие для протекания митоза и имеют тенденцию к элиминации с течением времени после облучения, то их относят к так называемым нестабильным аберрациям хромосом, вследствие чего в рамках биодозиметрии необходимо производить цитогенетический анализ только (или главным образом) в клетках первого митоза в культуре. Здесь имеется два подхода. Первый заключается в использовании времени инкубации клеток примерно 48 ч, хотя в разных лабораториях оно варьирует от 46 до 52 ч, когда в культуре присутствуют преимущественно клетки первого митоза. Второй состоит в использовании методики дифференциального окрашивания сестринских хроматид. Другие названия метода: арлекиновая окраска или окраска флуоресцент + Гимза (FPG-окраска). Она позволяет различать метафазы первого (однородная окраска хромосом), второго и последующих митозов в культуре.

Однако деление клеток происходит и в целостном организме, что приводит к элиминации в нем нестабильных аберраций хромосом с течением времени пос­ле облучения. В настоящее время предлагается ориентировочно считать, что срок неизменности уровня радиационно-индуцированных дицентриков составляет примерно 4,5 недели после воздействия [20].

Для снижения статистической неопределенности оценки дозы с помощью подсчета аберраций хромосом необходимо проанализировать определенное количество клеток, которое может быть достаточно большим и часто является результатом выбора, зависящего от важности случая, наличия имеющихся сил специалистов и качества препаратов во всех аспектах, включая просто наблюдаемое число метафаз. В рекомендациях МАГАТЭ предлагается исходить из общего правила, что для более или менее точной индикации дозы необходимо подсчитать 500 клеток или 100 дицентриков [6]. Таким образом, при больших дозах (несколько Гр и выше) может потребоваться проанализировать лишь несколько десятков клеток. Для просмотра 500 метафаз в зависимости от квалификации сотрудников и качества препаратов требуется 3–5 человеко-дней работы.

В настоящее время практическое применение устройств по автоматизированному цитогенетическому анализу позволяет значительно ускорить и облегчить работу цитогенетиков. В частности, была разработана, система «Метафер» фирмы «МетаСистемс» (Германия). Первоначально ее компьютерное обеспечение позволяло производить только автоматическое сканирование предметных стекол с целью поиска метафаз [21]. Сейчас имеется возможность полуавтоматического анализа дицентриков, требующее внешнего контроля [22]. Конечная задача состоит в достижении полностью автоматического определения числа дицентриков и построении на этой основе соответствующих калибровочных кривых [23].

Кроме дицентрического подхода, для оценки средней дозы на все тело может быть использован микроядерный тест [13]. Микроядро представляет собой фрагмент ядра, не содержащий полного генома. Имеется два источника его происхождения: 1. целые хромосомы, отставшие в анафазе в результате нарушения расхождения их в дочерние клетки; 2. ацентрические фрагменты, образовавшиеся при структурных перестройках хромосом. Последние также могут не попасть в дочерние клетки, т. к. они не имеют центромеры. Кстати, поэтому их тоже относят к нестабильным цитогенетическим показателям, как и дицентрики, хотя и по другой вышеуказанной причине. В настоя­щее время применяют метод анализа микро­ядер в культурах лимфоцитов в условиях блокирования цитокинеза с помощью цитохалазина В (cytokinesis-block micronucleus, CBMN) [13][24]. В этом случае производят подсчет вновь возникших микроядер только в двуядерных клетках, образовавшихся после первого митоза в культуре, с исключением из анализа неподелившихся одноядерных клеток, которые не экспрессируют микроядра in vitro. Такой подход повышает точность методики, т. к. исключается межиндивидуальная вариабельность активности пролиферации лимфоцитов в культуре. Правда, время их культивирования приходится увеличивать примерно до 72 ч, чтобы клетки прошли через первый митоз.

Для фоновой частоты микроядер характерна их более высокая межиндивидуальная вариабельность по сравнению с дицентриками или дицентриками + центрическими кольцами, например, от 0 до 40 на 1000 проанализированных двуядерных клеток [13], тогда как, например, в контрольной группе жителей Казахстана частоты дицентриков + центрических колец колебались от 0 до 3,8 на 1000 метафаз [25]. Для спонтанных частот микроядер, выявляемых с помощью CBMN-подхода, характерны положительная связь с возрастом и большая величина у женщин. Когда к анализу микроядер был подключен панцентромерный метод флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), то оказалось, что это связано с наличием центромер-положительных микроядер, т. к. с возрастом растет потеря целых хромосом и особенно Х-хромосомы. Большая же часть радиационно-индуцированных микроядер возникает из ацентрических структур (фрагменты, кольца). Полагают, что CBMN-тест в своей исходной форме позволяет фиксировать воздействие редкоионизирующей радиации при дозах выше 0,2–0,3 Гр. Сообщается о снижении порога чувствительности до 0,1 Гр при подключении FISH-метода [13].

Для практического применения микроядерного теста для биологической индикации дозы необходимо получить соответствующие калибровочные кривые после облучения крови in vitro, которые будут иметь тот же общий вид, что и для дицентриков при действии редко- и плотно-ионизирующих излучений: уравнения (1) и (2) соответственно. В основе радиационно-индуцированных микроядер лежат преимущественно ацентрические фрагменты, и поэтому его специфичность ниже, чем у дицентриков, т. к. ацентрические хроматидные аберрации, образовавшиеся при действии химических агентов, могут также лежать в основе микроядер, как и ацентрики хромосомного типа. Данный недостаток является существенным, но в наибольшей степени он проявляется при низкоуровневых радиационных воздействиях. Преимущество же микроядерного анализа связано с большей возможностью его автоматизации, направленной не только на поиск необходимых объектов, но и на осуществление автоматизированного подсчета микроядер, что может быть использовано для сортировки предположительно пострадавших при крупномасштабных радиационных инцидентах с быстрым разграничением доз до 1,0 и от 1,0 до 3,0 Гр. Чтобы добиться этого, были разработаны специальные алгоритмы анализа изображений, встроенные в системные программные модули, например, «Метафер 4» компании «МетаСистемс» (Германия).

3.3.3. Цитогенетическая оценка неравномерности радиационного воздействия

Хотя настоящая работа посвящена относительно равномерному облучению, целесообразно привести некоторые способы биологической индикации этого вида поражения. В связи с существенными особенностями течения ОЛБ при неравномерном радиационном воздействии, например меньшей выраженности костномозгового синдрома, одновременно имеются и другие задачи — не только определение средней дозы на все тело, но и выявление существенной неоднородности воздействия, а также распределение полученных доз по костному мозгу или массе тела. Распределение дозы по телу в целом отражает и таковое по костному мозгу, что важно представлять для прогноза тяжести костномозгового синдрома. В радиационной цитогенетике для решения данных проблем имеются следующие подходы:

1. Качественное выявление неравномерности воздействия: существенное отклонение распределения клеток по количеству содержащихся в них дицентриков в культуре лимфоцитов периферической крови от теоретического распределения Пуассона в сторону большей дисперсии.

2. Оценка доли пораженного участка и поглощенной в нем дозы при парциальном радиационном воздействии (вариант неравномерности с облучением некоторой части тела в одной определенной дозе).

2а. «Загрязненный» метод Пуассона [13]. Он опирается на избыточную величину дисперсии распределения клеток по числу содержащихся в них дицентриков в культуре лимфоцитов периферической крови, считая, что наблюдаемое распределение является суммой распределения Пуассона из облученной части тела и неповрежденных клеток из необлученной части. Реализация данного метода требует соответствующей компьютерной программы [13].

2б. Qdr-метод [13]. Рассматривает выход дицентриков + центрических колец во всех лимфоцитах с нестабильными аберрациями, считая, что все они относятся к облученной части тела.

2в. Более простой вариант решения той же задачи (без привлечения компьютерной программы) основан на использовании дозовой зависимости частоты дицентриков на 1 клетку с дицентриками для оценки дозы на пострадавший участок тела, считая, что этот показатель является характеристикой лишь облученной популяции лимфоцитов. Другая зависимость связывает частоту дицентриков на 1 клетку с дицентриками с процентом клеток с дицентриками после гамма-облучения in vitro. С ее использованием можно рассчитать долю облученных лимфоцитов, которую в первом приближении, как и в предыдущих подходах, можно уподобить доле облученной массы тела [26].

3. Более общий подход оценки распределения доз по массе тела при разных вариантах неравномерного облучения основан на специальной компьютерной программе и представлении, что в смеси клеток, облученных в разных дозах, распределение дицентриков по клеткам является суперпозицией парциальных пуассоновских распределений [27]. Успешная работа этой программы была продемонстрирована на примере восстановления с ее помощью дозовых распределений после составления искусственных («на бумаге») смесей лимфоцитов, облученных в разных дозах [28]. Также для учета зависимых от дозы процессов интерфазной гибели лимфоцитов и задержки их пролиферации были проведены специальные эксперименты со смешанными культурами лимфоцитов из подвергнутой и не подвергнутой in vitro гамма-облучению (50 на 50 %) крови здоровых доноров. В результате этой работы были получены уравнения, необходимые для коррекции как объема облученной фракции, так и величины оценки дозы в случаях неравномерного облучения [28].

4. Оценка локальных доз, полученных различными участками костного мозга, доступными для пункции (грудина, передняя и задняя ости подвздошных костей справа и слева, остистые отростки грудных позвонков) c помощью цитогенетики.

4а. По доле аберрантных клеток в «прямых» цитогенетических препаратах клеток костного мозга [29]. Было получено следующее уравнение для индикации дозы по результатам исследования материала, взятого из кроветворной ткани, попавшей в зону терапевтического облучения при различных онкологических заболеваниях:

,

где D — поглощенная доза, Гр; Р — процент аберрантных клеток; Т — время, прошедшее после облучения, ч. Последний показатель необходим для учета элиминации аберрантных клеток в связи с высокой пролиферативной активностью большинства клеточных элементов гемопоэтической ткани. На рисунке 1 представлено графическое решение данного уравнения в виде номограммы. В костном мозге клетки находятся в различных фазах клеточного цикла. Поэтому радиационное воздействие индуцирует аберрации как хромосомного, так и хроматидного типов. При этом метод имеет следующие ограничения. Во-первых, дозовая оценка по данной схеме возможна не более, чем через 4 суток после облучения, т. к. при больших сроках в связи с процессом элиминации аберрантных клеток их обнаруживаемая частота может не отличаться от фоновых значений. Во-вторых, имеется дозовое ограничение в связи с тем, что при анализе через 24 ч после облучения количество аберрантных клеток достигает 100 % уже при дозе 5,0 Гр, а точный подсчет общего количества аберраций в каждой метафазе становится невозможным уже при дозе 4,0 Гр. С увеличением дозы количество неанализируемых клеток увеличивается, что приводит к возможности осуществления только ориентировочных экспертных оценок. На рисунке 2 приведены примеры таких метафазных клеток из пунктатов облученного костного мозга с еще различимой структурой хромосом (2а) и их полной фрагментацией (2б).

4б. По частотам аберраций хромосом в культурах лимфоцитов костного мозга [29]. Показано, что радиочувствительность хромосом лимфоцитов костного мозга не отличается от их радиочувствительности в периферической крови [30]. Поэтому для оценки доз, полученных различными участками кроветворной ткани, возможно использование кривых доза-эффект для дицентриков (дицентриков + центрических колец), построенных по результатам облучения периферической крови in vitro. Данный метод ограничен довольно частым разведением пунктатов костного мозга периферической кровью: следовательно, при исследовании наиболее и наименее пораженных участков кроветворной ткани будут наблюдаться, соответственно, занижение и завышение дозы.

Таким образом, все представленные методы цитогенетической оценки неравномерности облучения и распределения дозы по кроветворной ткани имеют свои преимущества и недостатки, и поэтому они должны использоваться комплексно. Полученные данные (распределение полученных доз по костному мозгу или по массе тела) могут быть использованы для предсказания тяжести пострадиационного костномозгового синдрома, например, для построения прогностических кривых динамики нейтрофилов периферической крови, о чем свидетельствуют работы [31][32].

3.3.4. Динамика абсолютного количества лимфоцитов в первые 8 дней после облучения

Лимфопения коррелирует с величиной поглощенной дозы при относительно равномерном облучении. Барановым А.Е. и соавт. [33] были построены дозовые кривые абсолютного количества лимфоцитов в интервале доз 1–6 Гр. Прослеживаются только 3 фазы: начальное опустошение, стабильно низкое количество и восстановление (рис. 3) [33].

При исследовании по дням связи количества лимфоцитов и величины дозы облучения получены математические зависимости между этими величинами (табл. 4).

В таблице 5 представлено абсолютное количество лимфоцитов через 48 ч после облучения в зависимости от степени тяжести развивающейся ОЛБ и, соответственно, прогноз для жизни больного [2].

3.3.5. Динамика количества нейтрофильных гранулоцитов

Исследования Баранова А.Е. и соавт. [33] позволили выявить, что временные и количественные характеристики кривых нейтрофилов обратно пропорционально коррелируют с величиной дозы облучения. Чем выше доза, тем больше глубина последующей нейтропении.

На рисунке 4 представлены стандартные дозовые кривые нейтрофилов. Они имеют несколько фаз:

1. первое опустошение;
2. абортивный (временный) подъем;
3. второе опустошение;
4. восстановление.

При облучении в дозах свыше 6 Гр через 4–6 ч после облучения может выявляться первичный реактивный нейтрофилез. Кривые, представленные на рисунке 4, соответствуют наблюдениям с изолированным воздействием излучения.

При изучении динамики количества нейтрофилов прослеживается следующая закономерность: чем выше доза, тем закономерно раньше развивается второе «опустошение» клеток и раньше начинается фаза их восстановления. Соответственно, укорачивается фаза абортивного подъема. Абортивный подъем, начинаясь все с более глубокой фазы первого «опустошения», становится все ниже, вплоть до его полного исчезновения при дозах, превышающих 6 Гр.

3.3.6. С-реактивный белок (СРБ)

СРБ является неспецифическим для облучения маркером. Его концентрация в сыворотке крови может повышаться при острых и хронических воспалительных процессах. Поэтому СРБ непригоден в качестве самостоятельного инструмента биодозиметрии. Однако СРБ может быть одним из биодозиметрических компонентов при больших массовых поражениях. Изучали изменения концентрации СРБ после облучения приматов. Отмечено повышение концентрации СРБ крови в течение с 8 ч до 24 ч после экспозиции в дозе 6,5 Гр [34][35]. Концентрация в крови СРБ коррелировала с клиническими проявлениями у пострадавших при ликвидации аварии на ЧАЭС [36]. Отмечено также повышение концентрации в крови СРБ при радио­терапии [37]. СРБ измеряется автоматически и довольно быстро. Метод не может разграничить полное и частичное облучение тела человека.

3.3.7. Сывороточная амилаза

Ионизирующее излучение вызывает воспалительные и дегенеративные изменения тканей с повышением концентрации амилазы крови. Показатель является дозозависимым, пик повышения концентрации амилазы в крови наблюдается через 18–30 ч после облучения и возвращается к исходным значениям через несколько дней [38]. Эта зависимость установлена у больных после радиотерапии и у 3 пострадавших в Токай-Mура [39]. Степень повышения концентрации амилазы зависит от дозы, полученной слюнными железами. Если имеется облучение других тканей, то концентрация амилазы в крови может значительно не повышаться. Межиндивидуальные различия из-за воздействия разных факторов (стресс) ограничивают использование амилазы как самостоятельного маркера. Однако, как и СРБ, сывороточная концентрация амилазы может быть одним из параметров в мультипараметрической системе [40].

Подводя итог по биодозиметрии, можно заключить, что для использования в случае радиационных аварий при большом количестве вовлеченных МАГАТЭ предлагает следующий набор тестов (табл. 7) [1].

3.3.8. Комплексное использование различных методов биодозиметрии в случае масштабной аварии

С целью улучшения и ускорения принятия решений при сортировке лиц, пострадавших при массовых радиационных авариях, был разработан проект MULTIBIODOSE (multi-disciplinary biodosimetric tools to manage high-scale radiological casualties) [40]. Его смысл состоял в том, чтобы на основе использования данных, полученных с помощью разных специфических и неспецифических для действия радиации методик, принять одно правильное решение для отнесения данного пострадавшего индивидуума к одной из следующих трех категорий в зависимости от полученной дозы:

• менее 1 Гр (низкий уровень поражения);
• 1–2 Гр (средний уровень поражения);
• больше 2 Гр (высокий уровень поражения).

Консорциум лабораторий, участвовавших в проекте MULTIBIODOSE, протестировал, адаптировал и принял к использованию несколько методик в согласованном порядке в качестве инструмента для оценки биологической дозы в случае массовых радиационных поражений. С 2014 г. в проекте участвуют 11 организаций, из которых 5 постоянно занимаются биологической индикацией дозы, а другие 6 занимаются другими проблемами действия облучения, но в случае необходимости могут переключаться на это исследование. Для интегрирования осуществленных измерений и связи между лабораториями было разработано специальное программное обеспечение.

В рамках проекта используются следующие 7 методов анализа:

1. дицентрики (ручной и автоматический подсчет);
2. микроядра (автоматический подсчет);
3. фокусы гамма-H2AX;
4. анализ кожных пятен (skin speckle assay, SSA);
5. определение концентрации белков в сыворотке (serum protein assay, SPA);
6. электронный парамагнитный резонанс (ЭПР);
7. индуцированная светом люминесценция (optically stimulated luminescence, OSL).

Дицентрики, ЭПР и OSL рассматриваются как специфические методики выявления радиационного воздействия, причем для ЭПР и OSL имеются портативные электронные устройства. Предполагается, что SSA и SPA являются подходами, потенциально позволяющими детектировать локальные радиационные повреждения.

4. Лечение ОЛБ при равномерном облучении

4.1. Первичная реакция и ее лечение

Первичная реакция представляет собой комплекс симптомов, развивающихся в первые часы после облучения, главными из которых являются тошнота и рвота. Время наступления эметической реакции связано с величиной дозы и мощностью облучения, что позволяет ориентировочно определить степень ОЛБ. Другими проявлениями являются: паротит, первичная гиперемия кожи (эритема), слизистых ротовой полости и конъюнктив, гипертермия, диарея и гипотония. Последние два симптома, если они развиваются в пределах 1 ч после облучения и правильно оценены, свидетельствуют об ОЛБ крайне тяжелой степени с дозой не менее 10 Гр и позволяют усомниться в возможности выживания больного. В целом, чем раньше развивается первичная реакция и чем интенсивнее ее симптомы, тем больше полученная доза.

Основная цель лечения в этот период — эффективно купировать рвоту. В настоящее время для этого применяются антагонисты рецепторов серотонина — препараты ондансетрона, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно (по 4–8 мг). При ранней тяжелой и неукротимой рвоте следует предпринять постоянную круглосуточную инфузию препарата со скоростью 1 мг/ч.

Следующее поколение антиэметиков сходного действия представляют препараты гранисетрона, которые можно применять только внутривенно — болюсно и капельно по 1 мг либо в виде продолжительной инфузии со скоростью 0,04 мг/ч, суточная доза — 1 мг.

Может быть эффективен блокатор допаминовых рецепторов домперидон, который нормализует моторику желудка и уменьшает тошноту, применяется только внутрь.

Глюкокортикостероиды потенцируют действие любых противорвотных препаратов. При тяжелой первичной реакции, протекающей с паротитом, гиперемией и лихорадкой следует ввести внутривенно метилпреднизолон в дозе 125 мг или дексаметазон 12–32 мг. Целесообразно также назначение нестероидных противовоспалительных препаратов.

В случае гипотонии и диареи необходимо наладить сосудистый доступ для постоянного введения жидкости, вазопрессоров и глюкокортикостероидов. При очень выраженной диарее и больших потерях жидкости со стулом показаны опиаты внутрь в каплях или продолжительное введение морфина гидрохлорида.

4.2. Лечение и профилактика инфекционных осложнений костномозгового синдрома

Инфекция в период нейтропении и агранулоцитоза является главным осложнением, во многом определяющим клиническую картину и исход поражения кроветворения при равномерном облучении в дозах от 2 и до 10 Гр. Принято рассматривать все лечебные мероприятия в зависимости от степени тяжести ОЛБ.

4.2.1. Первая степень ОЛБ

4.2.2. Вторая степень ОЛБ

Вторая (средняя) степень — 2,1–4,0 Гр. Показана обязательная госпитализация всех пострадавших в первые дни после воздействия с последующей их изоляцией до развития костномозгового синдрома и агранулоцитоза. Возможно пребывание в обычных палатах, рассчитанных на 3–4 человек, но с обязательной стерилизацией воздуха ультрафиолетовыми лампами и соблюдением особого режима входа в палату для персонала. Все предметы, с которыми соприкасается больной, в том числе пищу, стерилизуют или обрабатывают антисептиками. Персонал входит в палату только в сменной одежде и в масках, контакт с больным — только в стерильных перчатках. Если есть такая возможность, поместить пострадавшего в асептическую палату с ламинарным потоком воздуха и соблюдением того же режима асептики. Это необходимо для профилактики экзогенной инфекции.

Предупреждение эндогенной инфекции включает ежедневную обработку кожи и видимых наружных слизистых растворами антисептиков (хлоргексидин, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний или мирамистин) и энтеральной деконтаминации кишечника фторхинолонами. С первых дней поступления пострадавшего применяют с этой целью левофлоксацин 500 мг/сут. или моксифлоксацин 400 мг/сут. Эти препараты отменяют только после восстановления показателей крови. Пероральный прием противогрибковых препаратов при данной степени костномозгового синдрома необязателен.

До развития агранулоцитоза и тромбоцитопении должен быть установлен центральный венозный катетер. С появлением лихорадки, также как при ОЛБ 1-й степени, следует немедленно начать эмпирическую антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия (например, меропенем 3 г/сут., либо цефепим 3–4 г/сут.) [41][42]. В период агранулоцитоза все антибиотики вводят только внутривенно. Внутримышечные инъекции категорически запрещены.

При острой миелодепрессии и иммунодепрессии инфекция часто полиэтиологична, но данное обстоятельство трудно бывает подтвердить и объективизировать бактериологически. Тем не менее, с началом лихорадки следует ежедневно исследовать кровь и мочу бактериологически с целью идентификации флоры и ее чувствительности.

При сохранении лихорадки в течение более 72 ч, несмотря на проведение системной антибактериальной терапии, необходимо добавление к лечению антибактериальных препаратов, направленных против грамположительных микроорганизмов (ванкомицин 30 мг/кг/сут. или линезолид 1200 мг/сут.) [43][44]. Основание для такого назначения — высокая частота (до 50–80 %) нозокомиальных инфекций, обусловленных грамположительными микроорганизмами, в частности, метициллин-резистентными штаммами. Кроме того, наличие постоянного центрального венозного доступа также является фактором риска катетерассоциированной грамположительной инфекции кровотока [45][46].

При отсутствии эффекта от данной терапии в течение 48 ч, сохранении лихорадки и/или нестабильном состоянии больного при сохраняющемся агранулоцитозе нужно рассмотреть назначение противогрибковых препаратов (амфотерицин В 1–1,5 мг/кг либо липосомальный комплекс амфотерицина В в дозе 3–5 мг/кг) [47–52]. Поскольку при данной степени ОЛБ нейтропения более 14 дней наблюдается редко, системные грибковые и вирусные инфекции представляют относительную редкость. Обычно указанного объема терапии бывает достаточно, чтобы «пережить» агранулоцитоз.

Сохраняющаяся лихорадка вынуждает ревизовать лечение, опираясь на результаты посевов крови. Большой объем лекарственной терапии диктует необходимость помимо ежедневного анализа крови дважды в неделю исследовать сывороточные концентрации креатинина, общего белка, альбумина, электролитов, плазменную концентрацию фибриногена, исследовать печеночные пробы, протромбин.

4.2.3. Третья и четвертая степень ОЛБ

При третьей (тяжелой) и четвертой (крайне тяжелой) степенях ОЛБ, развивающихся при облучении в дозах 4,1–6,0 и 6,1–10,0 Гр, стратегия противоинфекционной терапии на фоне такой тяжести поражения кроветворения принципиально не различается. Отличие заключается лишь в том, что при ОЛБ IV всегда имеется ранний и тяжелый лучевой мукозит ротовой полости (ОФС) и начинает манифестировать кишечный синдром, именно поэтому она называется еще переходной формой. ОФС и кишечный синдром будут отдельно рассмотрены ниже.

При тяжелой и крайне тяжелой степенях ОЛБ справедливы все базовые положения, указанные при ОЛБ средней степени, но есть и некоторые нюансы.

Желательно изолировать всех пострадавших в асептический блок с палатами, оборудованными НЕРА-фильтрами. Многочисленными исследованиями при химиотерапии была показана их более высокая эффективность по сравнению с ламинарным потоком.

Поскольку агранулоцитоз и глубокая лимфопения возникают уже на ранних этапах и сочетаются с мукозитом, а затем и с энтеритом, необходимо уже с первой недели начать профилактическую противовирусную терапию (ацикловир внутривенно 5 мг/кг каждые 8 ч) [53, 54]. При ОЛБ тяжелой степени следует предусмотреть еженедельное применение внутривенного иммуноглобулина, а при крайне тяжелой степени — дважды в неделю в дозе 0,5 г/кг [33]. При ОЛБ крайне тяжелой степени оправдано профилактическое внутривенное введение амфотерицина В в дозе 1 мг/кг 2 раза в неделю, особенно если в данном стационаре аспергиллез является госпитальной инфекцией.

В связи с развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) при ОЛБ крайне тяжелой степени, чему способствуют возникающие уже в первые дни после облучения поражения слизистых и кожи, целесообразно начать ежедневные трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) из расчета 10–20 мл/кг.

Энтеральная стерилизация кишечника должна быть усилена добавлением к фторхинолонам противогрибковых препаратов, обладающих активностью в отношении аспергилл (позаконазол 800 мг/сут. внутрь) [55–58]. Хотя в настоящее время не принято профилактировать инвазивные микозы из-за риска селекции резистентных видов грибов, особенно при повторных курсах химиотерапии, при тяжелой ОЛБ с одним эпизодом миелодепрессии такая профилактика вполне оправдана.

С появлением лихорадки следует начать эмпирическую антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия (меропенем 3 г/сут., либо цефепим 3–4 г/сут.) [41][42]. В период агранулоцитоза все антибиотики вводят только внутривенно. При сохранении лихорадки в течение более 48 ч необходимо добавление к лечению антибактериальных препаратов, направленных против грамположительных мик­роорганизмов (ванкомицин 30 мг/кг/сут. или линезолид 1200 мг/сут.) [43][44]. При тяжелой ОЛБ редко удается добиться регресса лихорадки при сохраняющемся агранулоцитозе, соответственно объем лечения все время увеличивается. Последнее обстоятельство диктует необходимость мониторирования биохимических показателей, электролитов, показателей коагулограммы, посевы крови и мочи трижды в неделю. При наличии озноба отдельно исследуется посев крови. При появлении дыхательной недостаточности и/или физикальной симптоматики со стороны легких мониторируют насыщение крови кислородом с помощью пульсоксиметрии и газы крови. В этом же случае немедленно производят компьютерную томографию легких. В плановом порядке желательно исследовать легкие рентгенологически еженедельно вне зависимости от симптомов.

Несмотря на такой режим терапии, если агранулоцитоз продолжается более 14 дней, наступает угроза инвазивных микозов — аспергиллеза и кандидоза. Соответственно, у пострадавших этой группы показано регулярное исследование уровня галактоманнана, его повышение в крови выше 0,5, а в жидкости бронхоальвео­лярного лаважа (БАЛ) более 1,0 свидетельствует об инвазивном аспергиллезе. Повышенный уровень бета-глюкана — также индикатор инвазивного микоза [59–61].

Наличие клинико-лабораторных данных, свидетельствующих в пользу инвазивного микоза, является показанием к переходу от профилактических введений амфотерицина В (дважды в неделю) к лечебному применению. Терапией выбора является либо липосомальная форма амфотерицина В 5 мг/кг/сут., либо вориконазол (6 мг/кг два раза в сутки в первый день и далее 4 мг/кг каждые 12 ч). Оба препарата равноэффективны в отношении кандид и аспергилл, а также менее нефротоксичны, чем амфотерицин В [62–64]. Хотя при миелодепрессии инвазивный микоз часто не имеет клинической симптоматики, в случае выявления очагов (кожа, бронхи, слизистые) нужно пытаться выполнить биопсию для микробиологического исследования биоптата. При наличии очагов в легких необходимо выполнить БАЛ и исследовать жидкость БАЛ [65].

Нередко длительный агранулоцитоз сопровождается активацией вирусной инфекции, особенно при возникновении пульмонитов при ОЛБ крайне тяжелой степени, т. к. доза облучения 8 Гр и более приводит к увеличению частоты лучевого пульмонита. Последний часто сочетается с вирусной инфекцией и рано приводит к развитию дыхательной недостаточности. Среди вирусов чаще всего выявляют герпес-вирусы и цитомегаловирус (ЦМВ). При наличии везикулярных элементов возможна быстрая идентификация вируса методом иммуноферментного анализа (ИФА), который позволяет выявить антитела к вирусу простого герпеса и к вирусу варицелла-зостер. Труднее идентифицировать природу пульмонита. В настоящее время возможна диагностика с помощь полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая позволяет выявить ДНК вируса в крови (герпес-вирусы). Диагностика ЦМВ-инфекции невозможна у облученного ни по колебаниям титров иммуноглобулинов G и М, ни по ПЦР (для априорно серопозитивных). Помогают в диагностике обнаружение клеточного феномена цитомегалии в биопсийном материале или жидкостях (БАЛ), а также выделение культуры вируса. В редких случаях при угрожающей ситуации может возникнуть необходимость в биопсии легкого.

Ранней диагностики и специфической терапии лучевого интерстициального пульмонита до настоящего времени не разработано. Тяжелая дыхательная недостаточность требует проведения искусственной вентиляции легких и введения глюкокортикостероидов в большой дозе (0,5–1 г/сут.).

При герпесвирусной инфекции применяют ацикловир 15 мг/кг/сут. (по 5 мг/кг внутривенно каждые 8 ч). В тяжелых случаях (пульмонит) возможно круг­лосуточное непрерывное введение препарата в дозе 20 мг/кг в сутки. При инфекции, вызванной вирусом варицелла-зостер, ацикловир вводят в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов. При поражениях легких, вызванных ЦМВ, применяют ганцикловир по 5 мг/кг дважды в сутки внутривенно. Длительная терапия ганцикловиром может усугубить и продлить нейтропению, поэтому при резистентности к терапии ганцикловиром альтернативой является внутривенное введение фоскарнета 180 мг/сут. в два или три приема в течение 14 дней [66]. Однако в настоящее время этот препарат не зарегистрирован в РФ. Все эти средства нефротоксичны. Помогают в лечении вирусных осложнений также внутривенные иммуноглобулины в дозе 0,5 г/кг 2–3 раза в неделю.

Рецидив лихорадки, нестабильное состояние больного, появление признаков деструктивного поражения легких на 5–6-й неделе агранулоцитоза могут быть следствием присоединения грамположительной инфекции. Этому способствует как селекция флоры из-за длительной антибактериальной терапии, так и наличие центрального венозного катетера. В этих случаях терапия выбора — линезолид по 600 мг каждые 12 ч [67–71].

В итоге можно сформулировать следующее заключение: в результате применения поддерживающей терапии при костномозговой форме ОЛБ вплоть до уровня дозы 10 Гр возможно выживание пострадавшего без трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Следует принимать во внимание и то, что алло-ТГСК может усугубить прогноз. Отдельно некоторые вопросы алло-ТГСК при ОЛБ будут рассмотрены ниже.

4.2.4. Кишечная форма ОЛБ при облучении в диапазоне доз 10–15 Гр

Во время аварии на Чернобыльской АЭС был получен опыт ведения пострадавших с кишечной формой ОЛБ. При превышении дозы 15 Гр выживание невозможно ни при каких условиях. В диапазоне 10–15 Гр все попытки спасения облученного были обречены на неудачу (последние — в начале века в Японии и Китае). Однако теоретическая возможность выживания, скорее в нижних пределах данного диапазона дозы, в принципе возможна. Сложность клинической ситуации заключается в наличии с определенного времени после воздействия одновременного сочетания прямого лучевого поражения кишечника, кожи и легких с последующей полиорганной недостаточностью, вовлекающей прежде всего печень и почки. Генез такого поражения многофакторный: прямое лучевое повреждение органов и сосудов (порозность мелких сосудов), цитокиновый дисбаланс с системным воспалительным синдромом, тяжелая инфекция и ятрогения, когда огромный объем терапии продолжается более 1 мес. В данном случае сам по себе костномозговой синдром не определяет прогноз, но является очень ранним и тяжелым. Кроме того, спонтанное и полноценное восстановление кроветворения не наступает за 60 дней. Следовательно, без алло-ТГСК выживание невозможно. Костномозговой синдром является единственным синдромом, который можно разрешить путем алло-ТГСК у этой категории больных. Если алло-ТГСК окажется удачной, т. е. при условии быстрого приживления без последующей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), полноценные параметры крови могут позволить преодолеть кишечный синдром, пульмонит, и, возможно, полиорганную недостаточность.

Таким образом, можно рассчитывать на выживание отдельных больных только после алло-ТГСК. При этом ведение их возможно только в специализированном реанимационном отделении с перманентным мониторированием большого количества параметров, опытом лечения ожогов, полиорганной патологии и введения очень больших объемов жидкости (более 10 л/сут.). Очевидно, что массовое лечение пострадавших при данных дозах в настоящее время невозможно.

4.3. Миелостимуляция

Представляет собой одновременно и специфическую терапию костномозгового синдрома, и вспомогательное лечение инфекции за счет сокращения продолжительности агранулоцитоза. Еще в конце прошлого века было принято экспертное консенсусное решение о том, что гранулоцитарные рекомбинантные гемопоэтические факторы роста должны применяться при любой степени тяжести аварийной ОЛБ. Это положение заимствовано из опыта химиотерапевтической миелодепрессии и ограниченных наблюдений по введению гемопоэтических факторов роста при ОЛБ, свидетельствовавших о позитивном влиянии на сроки агранулоцитоза, сокращение количества инфекций и дней с лихорадкой, но никогда не влиявших на общую выживаемость [72–75]. Гемопоэтические факторы роста должны назначаться в течение первых 3–4 дней после облучения, отсрочка применения до 7-го дня приводит к утрате эффекта.

4.3.1. Гранулоцитарные гемопоэтические факторы роста

4.3.2. Эритропоэтины

Анемия является редким осложнением лучевого костномозгового синдрома, по крайней мере в течение первого месяца после облучения. Исключение составляет тяжелая ОЛБ с большими по площади ожогами. В таком случае анемия может возникнуть уже в конце первой недели. Генез ее, скорее всего, многофакторный, но не связан с лучевым поражением костного мозга. С другой стороны, тяжелые проявления костномозгового синдрома при ОЛБ 3-й и 4-й степени всегда способствуют анемии спустя 3–4 недели после облучения, не говоря уже о ситуациях, когда присоединяются кровотечения. Учитывая эти обстоятельства, при ОЛБ 3–4-й степени оправдано применение препаратов эритропоэтина, особенно при сопутствующих ожогах. Используют эпоэтин бета по 30 мг/кг массы тела подкожно 2–3 раза в неделю. Пегилированные формы эритропоэтина можно вводить реже. Дарбопоэтин альфа вводят по 50 мкг один раз в 14 дней.

4.4. Алло -ТГСК при ОЛБ

Алло-ТГСК представляет собой один из методов преодоления тяжелого (условно необратимого) костномозгового синдрома и, в частности, фатальных инфекционных осложнений. После аварии на Чернобыльской АЭС стало очевидным, что контингент облученных, у которых следует применять алло-ТГСК, весьма ограничен. С одной стороны, даже при дозах порядка 10 Гр и более поражение кроветворения обратимо: спонтанное восстановление кроветворения начинается на 4-й неделе после облучения, даже несмотря на последующий летальный исход от других причин (кишечный синдром, ожоги и др.). С другой стороны, алло-ТГСК при таких дозах и, тем более при меньших, чревата развитием РТПХ, особенно если не применяется дополнительная иммуносупрессия [76][77].

Попытки выполнения алло-ТГСК при радиационных авариях, при которых дозы облучения превышали 10 Гр, были предприняты в Японии и Китае (1999 и 2004 г.). Все четыре попытки спасения пострадавших оказались неуспешными, несмотря на алло-ТГСК. В частности, при аварии в Шандонге (Китай) [77][78] у одного пострадавшего с дозой общего облучения 20–25 Гр была проведена алло-ТГСК от гаплоидентичного донора, у второго пострадавшего с дозой 10–15 Гр выполнили алло-ТГСК от HLA-идентичного донора. В обоих случаях в режим кондиционирования были включены антилимфоцитарный глобулин, флударабин и циклофосфамид (60 мг/кг однократно). Приживление донорского кроветворения произошло у каждого облученного и было подтверждено наличием химеризма (клетки донора) в костном мозге.

Все указанное выше позволяет считать, что при аварийном облучении алло-ТГСК в обязательном порядке требует дополнительной иммунодепрессии, прежде всего, с помощью антилимфоцитарного глобулина и флударабина. С учетом сближающихся в последние годы отдаленных результатов алло-ТГСК от неродственных доноров и гаплоидентичных доноров по различным параметрам выживаемости и частоте РТПХ, второй вариант пересадки при ОЛБ вполне может рассматриваться как последняя надежда. Ее выгода очевидна: во-первых, практически у каждого реципиента есть донор (дети, родители, братья и сестры), а, во-вторых, не тратится время на поиск донора в банке.

Тем не менее, все указанные перспективы остаются на сегодня лишь экспериментальными попытками. Ни одной удачной алло-ТГСК при ОЛБ с дозой более 10 Гр к настоящему времени не было. Справедливым, особенно с учетом аварии на Чернобыльской АЭС, остается положение о том, что вплоть до дозы в 10 Гр не следует прибегать к алло-ТГСК. Если доза превышает 15 Гр, то алло-ТГСК также бессмысленна, т. к. не кроветворение определяет прогноз. Реальный диапазон дозы, при которой она показана и критична, еще уже — 10–13 Гр при отсутствии сопутствующих тяжелых травм и ожогов.

4.5. Заместительная терапия компонентами крови

Терапия компонентами крови имеет не меньшее значение, чем профилактика и лечение инфекционных осложнений костномозгового синдрома. Представляет собой замещение недостающих клеточных элементов трансфузиями в период угнетения кроветворения. Наибольшее значение при лучевой миелодепрессии имеют трансфузии концентратов тромбоцитов, меньшее — эритроцитсодержащих компонентов крови и лейкоцитарных концентратов [33].

4.5.1. Концентраты тромбоцитов

4.5.2. Эритроцитсодержащие компоненты крови

Анемия как следствие лучевого поражения кроветворения имеет небольшое значение. Даже при ОЛБ тяжелой степени и полном угнетении эритропоэза в течение 1 месяца глубокая анемия не развивается, т. к. сохраняются параметры медленной естественной убыли эритроцитов (1–2 % в день), а на зрелые эритроциты излучение не действует.

Чернобыльский опыт и ряд предыдущих случаев показали, что при ОЛБ 4-й степени и больших дозах с наличием лучевых ожогов анемия может развиваться уже к концу первой недели после воздействия. Она имеет немиелодепрессивный характер и сцеплена с ожоговой болезнью и интоксикацией, скорее всего происходит резкое укорочение жизни эритроцитов. У этой категории облученных потребуются более ранние и интенсивные трансфузии эритроцитной взвеси.

Возможна также поздняя анемия в исходе тяжелой ОЛБ, особенно при сохраняющейся ожоговой болезни, когда другие параметры крови уже восстановились. Чаще всего такая анемия соответствует анемии хронического воспаления или синдрому функционального дефицита железа (ФДЖ). При этом концентрации железа и ферритина в сыворотке могут быть нормальными. Документировать ФДЖ не просто, единственный индикатор — низкая концентрация в крови цинкпротопорфирина. ФДЖ преодолевается еженедельными введениями эритропоэтина (30 тыс. МЕ/кг) и внутривенного железа по 100 мг. Такой подход позволяет уменьшить объем трансфузий эритроцитсодержащих компонентов.

4.5.3. СЗП

Главное показание к трансфузии СЗП — профилактика и лечение ДВС-синдрома. Профилактические трансфузии СЗП следует проводить в первые дни после облучения у всех пострадавших с дозой более 10 Гр. Вводят по 10–20 мл/кг массы тела. Показания к трансфузии СЗП возникают при увеличении международного нормализованного отношения более 1,5, при уменьшении плазменной концентрации фибриногена менее 1,5 г/л. При выраженной гипофибриноген­емии более эффективны трансфузии криопреципитата из расчета 1 доза на каждые 5–10 кг массы тела.

Не следует использовать трансфузии СЗП для поддержания сывороточной концентрации альбумина.

Еще одно показание для трансфузии СЗП — проведение лечебного плазмообмена у облученных с ожогами.

В период лучевой аплазии кроветворения все компоненты крови, включая плазму, перед трансфузией подлежат облучению в дозе 25 Гр с целью профилактики «вторичной болезни».

4.6. Лечение орофарингеального синдрома

ОФС и кишечный синдром в равной степени отражают детерминированный величиной поглощенной дозы лучевой мукозит, который затрагивает слизистые ротовой полости, глотки, пищевода, желудка, тонкого кишечника и проксимальных отделов толстого. Сроки развития и степень мукозита зависят от величины дозы и подчиняются такому же правилу, как при костномозговом синдроме: больше доза — раньше возникают поражения слизистых, и они являются более тяжелыми [33][79][80].

Патогенетической терапии нет. Лечение исключительно симптоматическое и поддерживающее. Соответственно, при общем облучении в дозе 15 Гр и выше пережить мукозит не представляется возможным.

Выделение конкретного ОФС в рамках мукозита достаточно условно и отражает скорее клиническую традицию более подробно описывать доступные визуально области поражения. Важным аспектом лечения ОФС является адекватная противоинфекционная и трансфузионная терапия.

ОФС подразделяют на 4 степени тяжести поражения слизистых рта и глотки. Однако 3-я и 4-я степени трудноотличимы из-за неизбежного присоединения инфекции. В связи с этим на практике выделяют три степени тяжести ОФС: легкую, среднюю и тяжелую. Мукозит легкой степени отмечается при дозе 3 Гр и более, развивается через 2–3 недели после облучения и представляет собой катаральные поражения ротовой полости с единичными эрозиями. При средней степени, когда доза составляет 5–6 Гр, мукозит развивается через 2 недели или несколько раньше и представляет собой множественные эрозивно-язвенные поражения, к которым часто присоединяется инфекция в период агранулоцитоза. Тяжелый ОФС манифестирует в конце первой недели, а при дозах более 10 Гр гиперемия в рамках первичной реакции фактически переходит в мукозит на первой неделе после облучения. Характерны язвенно-некротические, глубокие, сливающиеся между собой и кровоточащие поражения слизистых. Всегда присоединяется вторичная инфекция: в начале — вирусная, а в поздние сроки — грибковая инфекция.

Основным лечебным и профилактическим мероприя­тием при ОФС любой степени являются дезинфицирующие полоскания антисептиками. Используют водный 0,05–0,1 % раствор хлоргексидина, 2 % гидрокарбоната натрия. Можно также применять бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний (мирамистин 0,01 %), бензидамин или водный 2,5 % раствор магния хлорида. Полоскать рот следует 4–6 раз в сутки. При тяжелой ОЛБ, когда ожидается длительный агранулоцитоз, целесообразно добавлять к антисептикам полоскания растворами антибиотиков (полимиксин — 2 мг, гентамицин — 2 мг и амфотерицин В — 10 мг на одно полоскание).

У всех пострадавших с дозой более 6 Гр частота раннего герпеса губ, носа и ротовой полости столь высока, что все они должны получать профилактически ацикловир в дозе 10 мг/кг/сут., а при развернутой клинической картине вирусной инфекции — 20 мг/кг/сут. Предпринимают также внутривенные введения иммуноглобулина. При подозрении на присоединение к ОФС вирусной инфекции желательно установить ее природу — исследовать соскоб или биопсию слизистой (цитологический метод, культуральный метод или ИФА).

Очевидный кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, глотки, а также дисфагия и боли в области пищевода свидетельствуют о присоединении грибковой инфекции. Также следует пытаться получить культуру гриба для изучения его вида и чувствительности. При отсутствии материала показано назначение амфотерицина В или вориконазола.

Применение Г-КСФ и ГМ-КСФ в онкологии уменьшает тяжесть цитостатического мукозита. При ОЛБ таких данных нет, но можно ожидать схожее влияние.

Тяжелый и длительный ОФС требует перевода больного на полное парентеральное питание, как при кишечном синдроме.

4.7. Лечение кишечного синдрома

Проявления кишечного синдрома возможны уже при величине дозы 6 Гр и более. Он более выражен при гамма-нейтронном воздействии высокой мощности. Однако развернутая картина кишечного синдрома, т. е. собственно кишечная форма болезни, определяющая прогноз ОЛБ, наблюдается в диапазоне доз от 10 до 20 Гр. Диарея в течение часа после облучения, а также дебют кишечного синдрома до 5–6-го дня после воздействия являются предикторами фатального исхода [33][80].

Клинические проявления лучевого кишечного синдрома неспецифичны — это диарея большого объема и лихорадка. Обычно имеется лишь дискомфорт в животе, а выраженные боли не характерны. Кишечный синдром констатируют, если объем стула превышает 0,5–1 л/сут. В тяжелых случаях объем стула может превышать 5 л. По времени начала диареи кишечный синдром подразделяют на 4 степени тяжести:

• после 12-го дня — I степень;
• на 9–12-е дни — II степень;
• на 6–8-е дни — III степень;
• на 4–5-е дни — IV степень.

При двух последних степенях тяжести, когда выраженная диарея развивается на первой неделе после аварии, выживание пострадавшего весьма проблематично.

Единственной опцией лечения кишечного синдрома является проведение полного парентерального питания в ожидании репарации слизистых желудочно-кишечного тракта и спонтанного прекращения мукозита. Главная цель парентерального питания — обеспечить суточный калораж не менее 2500–3000 ккал, а при тяжелых ожогах — не менее 4000 ккал/сут. Кроме того, организм обеспечивают белками, электролитами, микроэлементами и витаминами. Полное парентеральное питание ввиду высокой осмолярности применяемых растворов проводят только через центральные венозные катетеры. Одновременное введение компонентов парентерального питания возможно либо в виде отдельных флаконов (отдельно — растворы аминокислот, глюкозы, липидов), либо в виде систем «все в одном» (полимерные самосжимающиеся контейнеры, в которых компоненты парентерального питания разделены перегородками, и их смешивание производится непосредственно перед введением путем разрушения перегородок).

Гранулоцитарные гемопоэтические факторы роста (Г-КСФ и ГМ-КСФ) могут улучшить течение кишечного синдрома. Статистически обоснованных доказательств этого факта для больных ОЛБ нет, однако имеются данные в отношении цитостатического мукозита, а патогенез кишечного синдрома и мукозита сходен.

Имеются экспериментальные данные по применению фактора роста кератиноцитов при лучевом кишечном синдроме, но клинического опыта нет. Этот же фактор улучшает течение лучевых ожогов у экспериментальных животных.

5. Отдаленные последствия ОЛБ и медицинское наблюдение за пострадавшими в авариях

Бытует мнение, что любое избыточное облучение не проходит бесследно, обязательно пагубно скажется на состоянии здоровья и укоротит жизнь. Эта точка зрения абсолютно неверна и не подтверждается фактами. Наблюдение за огромной с позиции медицинской статистики когортой японцев, переживших ядерную бомбардировку, показывает, что нет ни укорочения жизни, ни особого круга специфических соматических проблем. Можно утверждать, что при облучении в дозе < 1 Гр нет отдаленных последствий и негативного влияния на здоровье. Весь комплекс проблем при таких дозах определяется психологией, а развивающиеся психосоматические эффекты не отличаются от таковых, которые имеются в принципе у жертв катастроф различного плана.

Наблюдения за японскими пострадавшими позволяют констатировать, что главное последствие общего облучения — это не детерминированные эффекты, а стохастические, т. е. вероятностные — увеличение частоты лейкозов и раков спустя строго определенное время (годы!) после воздействия [81][82]. Реальную прибавку частоты лейкозов регистрировали, начиная с доз 0,5–1,0 Гр, а солидных опухолей — 1,5–2,0 Гр. Рост заболеваемости миелодиспластическим синдромом и лейкозами начинался через 3–5 лет, достигал пика к 7–8 годам и снижался до значений, близких к фоновым, через 10–15 лет.

Частота солидных опухолей увеличивалась среди облученных несколько позже — через 5–10 лет и даже через 15–20 лет, а пик заболеваемости наблюдался через 10–20 лет. Затем заболеваемость раками медленно снижалась, но никогда не достигала естественного фона, в отличие от лейкозов. Спектр раковых заболеваний был широкий — щитовидная железа, молочная железа, легкое, желудок и толстый кишечник. Среди переживших бомбардировку регистрировали тенденцию к увеличению частоты заболеваемости лимфомами и множественной миеломой, но она не была статистически значимой, и на сегодняшний день эта взаимосвязь не доказана.

Второй по значимости отдаленный эффект облучения всего тела или только головы — лучевая катаракта. В отличие от лучевого онкогенеза, это строго детерминированный эффект с четкой зависимостью от величины дозы. Пороговая доза, по данным клиники ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, составляет 1,5–2,0 Гр. Латентный период до формирования катаракты строго зависит от величины поглощенной дозы в обратно пропорциональном порядке: при 2,0 Гр он превышает 5 лет, а при дозе более 6,0 Гр составляет 1–1,5 года.

К эффектам, непосредственно развивающимся пос­ле костномозговой формы ОЛБ (2,0–10,0 Гр), относят также нейроциркуляторную дистонию, не имеющую специфических черт, олигоспермию и стойкую аспермию. Только последний эффект действительно нарушает фертильность, если доза в этой области превышала 2,5–3,0 Гр. Никакого влияния на потенцию и эректильную функцию в пределах данных доз радиа­ция не имеет.

Единственной сферой поражения, которая может инвалидизировать пострадавших от радиации, создавать хронические проблемы со здоровьем, являются поражения кожи, вызванные лучевыми ожогами и их последствиями. Дозы, вызывающие лучевой ожог кожи, составляют 10 Гр на кожу и более.

Перенесшие ОЛБ подлежат обычному долгосрочному (всю жизнь) медицинскому скринингу (диспансеризации), по крайней мере, дважды в год. Особенность такого наблюдения в его онкологической направленности. Больного два раза в год должен осмотреть онколог регулярно и в полном объеме должен обследовать окулист, раз в год — гематолог. При наличии изменений в клиническом анализе крови, например анемии, ускорения СОЭ, тромбоцитоза, лейкоцитоза и др. следует немедленно предпринять онкопоиск с расширенным обследованием (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и пр.). Целесообразно исследовать доступные онкомаркеры дважды в год.

Стойкой гипоплазии и аплазии кроветворения у перенесших костномозговую форму ОЛБ нет. Если такие признаки появляются у пострадавшего, то необходимо исключить развитие лейкемического процесса.