Результаты терапии рецидивов острого миелоидного лейкоза у детей и подростков, получавших терапию первой линии по протоколу «ОМЛ-ММ-2006»

Введение. Рецидивы острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) развиваются у детей, получивших интенсивную химиотерапию и достигших первой полной ремиссии (ПР1). Излечение больных с рецидивом ОМЛ может быть достигнуто только после применения циторедуктивной химиотерапии с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Цель — представить результаты лечения детей и подростков с рецидивами ОМЛ, инициально получавших терапию согласно протоколу «ОМЛ-ММ-2006».

Материалы и методы. В исследование включены дети с ОМЛ, у которых произошел рецидив после завершения лечения или при проведении терапии первой линии согласно протоколу «ОМЛ-MM-2006». За период наблюдения (медиана — 4,6 года) среди 187 больных, достигших ПР1, кумулятивная вероятность рецидива составила 40 %. Всего было зарегистрировано 68 рецидивов (ранних — 36, поздних — 26; со сменой фенотипа на острый лимфобластный лейкоз — 6). Четверо (6 %) больных с рецидивом ОМЛ инициально относились к группе стандартного (inv16, NPM1), 33 (54 %) — промежуточного риска рецидива ОМЛ и 25 (40 %) — высокого риска. Одиннадцать (18 %) больных были с CBF-лейкозами (inv16 — 3, t(8;21) — 8), 19 (31 %) — с реаранжировками 11q23 (гена KMT2A). Для индукции второй полной ремиссии (ПР2) у 41 (66 %) больного применяли флударабин, цитарабин и идарубицин — у 33 (80 %) или митоксантрон — у 8 (20 %) больных.

Результаты. У 30 (57 %) из 53 больных, получивших химиотерапию в качестве индукции второй ремиссии, была достигнута ПР2 (у 9 больных — при раннем, у 21 — при позднем рецидиве) после курсов химиотерапии. Двое больных умерли в течение 30 дней от начала химиотерапии; 21 больной оказался рефрактерным к химиотерапии. Алло-ТГСК после развития рецидива была выполнена у 51 (82 %) больного, в основном от гаплоидентичных доноров. В ПР2 алло-ТГСК проведена 25 больным, в статусе «активной болезни» — 26. Среди больных, которым была выполнена алло-ТГСК в ПР2, вероятность повторного рецидива составила 20 %, общая выживаемость (ОВ) — 80 %. Среди больных, которым была выполнена алло-ТГСК вне ПР2, вероятность достижения ПР2 составила 77 %, вероятность повторного рецидива — 50 %, ОВ — 58 %. Вероятность ОВ в группе в целом достигла 52 %. Наиболее значимыми прогностическими факторами неблагоприятного исхода были ранний рецидив, рефрактерное течение рецидива, M7 вариант ОМЛ, сложный кариотип и перестройки гена ETV6, комбинированный («костный мозг + поражение ЦНС + негемопоэтическая ткань») рецидив и рецидив после алло-ТГСК, выполненной в ПР1.

Заключение. Почти половину больных с рецидивом ОМЛ возможно вылечить с помощью высокодозной химиотерапии и алло-ТГСК.

1. Campana D., Pui C.H. Childhood leukemia. In: Abeloff’s Clinical Oncology: 5th ed. Saunders; 2013.

2. Rasche M., Zimmermann M., Borschel L., et al. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: A retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012. Leukemia. 2018; 32(10): 2167–77. DOI: 10.1038/s41375-018-0071-7.

3. Калинина И.И., Венёв Д.А., Ольшанская Ю.В. и др. Результаты терапии детей с острым миелоидным лейкозом, получивших терапию по протоколу ОМЛ-ММ-2006. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022; 21(1): 20–35. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-1-20-35.

4. Kaspers G.J.L., Zimmermann M., Reinhardt D., et al. Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: Results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the international BFM study group. J Clin Oncol. 2013; 31(5): 599–607. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.7384.

5. Creutzig U., Zimmermann M., Dworzak M.N., et al. The prognostic significance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: Results of the international study relapsed AML 2001/01. Haematologica. 2014; 99(9): 1472–8. DOI: 10.3324/haematol.2014.104182.

6. Klein K., Beverloo H.B., Zimmermann M., et al. Prognostic significance of chromosomal abnormalities at relapse in children with relapsed acute myeloid leukemia: A retrospective cohort study of the Relapsed AML 2001/01 Study. Pediatr Blood Cancer. 2022; 69(1): e29341. DOI: 10.1002/pbc.29341.

7. Moritake H., Tanaka S., Miyamura T., et al. The outcomes of relapsed acute myeloid leukemia in children: Results from the Japanese Pediatric Leukemia/ Lymphoma Study Group AML-05R study. Pediatr Blood Cancer. 2021; 68(1): e28736. DOI: 10.1002/pbc.28736.

8. Aladjidi N., Auvrignon A., Leblanc T., et al. Outcome in children with relapsed acute myeloid leukemia after initial treatment with the French Leucémie Aiquë Myéloïde Enfant (LAME) 89/91 protocol of the French Society of Pediatric Hematology and Immunology. J Clin Oncol. 2003; 21(23): 4377–85. DOI: 10.1200/JCO.2003.11.066.

9. Webb D.K.H., Wheatley K., Harrison G., et al. Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. Leukemia. 1999; 13(1): 25–31. DOI: 10.1038/sj.leu.2401254.

10. Sander A., Zimmermann M., Dworzak M., et al. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: Results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia. 2010; 24(8): 1422–8. DOI: 10.1038/leu.2010.127.

11. Nakayama H., Tomizawa D., Tanaka S., et al. Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor and idarubicin for relapsed childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Int. 2017; 59(10): 1046–52. DOI: 10.1111/ped.13378.

12. Gibson B.E.S., Webb D.K.H., Howman A.J., et al. Results of a randomized trial in children with acute myeloid leukaemia: Medical Research Council AML12 trial. Br J Haematol. 2011; 155(3): 366–76. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08851.x

13. Rubnib J.E., Razzouk B.I., Lensing S., et al. Prognostic factors and outcome of recurrence in childhood acute myeloid leukemia. Cancer. 2007; 109(1): 157– 63. DOI: 10.1002/cncr.22385.

14. Abrahamsson J., Clausen N., Gustafsson G., et al. Improved outcome after relapse in children with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2006; 136(2): 229–36. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06419.x.

15. Stahnke K., Boos J., Bender-Götze C., et al. Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia. 1998; 12(10): 1534–8. DOI: 10.1038/sj.leu.2401141