Интегральные методы в оценке системы гемостаза у больных Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями

   Введение. Тромбозы — частое клиническое проявление Ph-негативных миелопролиферативных новообразований (МПН). Оценить наличие факторов риска развития тромбоза позволит внедрение интегральных методов оценки системы гемостаза: теста генерации тромбина (ТГТ) и тромбоэластографии (ТЭГ).

   Цель: оценить показатели интегральных тестов, характеризующих состояние системы гемостаза у больных Ph-негативными МПН.

   Материалы и методы. Обследованы 62 больных МПН: истинной полицитемией (ИП) — 27, эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) —  14, первичными миелофиброзом (ПМФ) — 21. Группа контроля включала 55 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту (19 человек при исследовании ТЭГ, 36 человек при исследовании ТГТ). ТЭГ выполняли на тромбоэластографе «TEG 5000», ТГТ — методом калиброванной автоматизированной тромбинографии на планшетном флуориметре.

   Результаты. Параметры Ly30 и Ly60 (ТЭГ) у больных ЭТ, ИП и ПМФ были значимо меньше (0,35 (0,20–0,48), 0,00 (0,00–0,40) и 0,00 (0,00–0,43) и 3,15 (2,45–3,60), 1,25 (0,10–3,58) и 0,60 (0,00–3,05) соответственно), чем в контроле (1,60 (1,05–2,75) и 6,20 (4,15–8,30) соответственно), что свидетельствует о неэффективности фибринолиза. Значения МА и G у больных ЭТ и ИП значимо превышали контрольные (69,15 (67,98–70,78) и 65,20 (59,65–63,83) мм против 62,00 (57,75–6,75) мм и 11,20 (10,60–12,15) и 9,40 (7,40–11,60) дин/см² против 8,20 (6,85–8,75) дин/см² соответственно). Чувствительность к тромбомодулину (ЧТМ) в ТГТ была значимо снижена относительно контроля у всех больных. Наиболее выраженное изменение ЧТМ по эндогенному потенциалу тромбина (ЭПТ) и пиковой концентрации тромбина (Пик) отмечено у больных ЭТ (27,94 (17,35–43,58) и 13,29 (-3,48–23,60) % соответственно; p < 0,05). У больных МПН нарушение функционирования системы протеина С ассоциировалось с низкими количественными показателями, характеризующими образование тромбина. Значение Пик было значимо меньше у больных ЭТ, ИП и ПМФ (198,38 (163,39–209,08), 145,77 (110,41–189,12) и 150,00 (109,44–226,64) М соответственно) по сравнению с одноименными показателями здоровых лиц (285,57 (265,51–311,81) нМ). Достоверное снижение ЭПТ отмечено у больных ИП и ПМФ (1244,13 (1166,84–1525,17) и 1228,15 (1000,84–1369,50) нМ×мин соответственно; p < 0,05).

   Заключение. Изменения гемостаза, ассоциированные с МПН, носят разнонаправленный характер. Увеличение времени, необходимого для начала фибринообразования, сочетается с повышенной прочностью сгустка и заторможенным фибринолизом, которые представляют собой факторы риска развития тромбоэмболических осложнений. Выявлено снижение количественных характеристик генерации тромбина и в то же время несостоятельность антикоагулянтной системы протеина С, приводящей к развитию гиперкоагуляции.

1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии : обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015; 8(3): 235–47.

2. Barbui T., Vannucchi A.M., Guglielmelli P., et al. An agenda for future research projects in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Haematologica. 2020; 105(8): 1999–2003. DOI: 10.3324/haematol.2019.246207.

3. Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. Am J Hematol. 2016; 91(1): 50–8. DOI: 10.1002/ajh.24221.

4. Lussana F., Carobbio A., Salmoiraghi S., et al. Driver mutations (JAK2V617F, MPLW515L/K or CALR), pentraxin-3 and C-reactive protein in essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Hematol Oncol. 2017; 10: 54–61. DOI: 10.1186/s13045-017-0425-z.

5. Duchemin J., Ugo V., Ianotto J-C., et al. Increased circulating procoagulant activity and thrombin generation in patients with myeloproliferative neoplasms. Thromb Res. 2010; 126: 238–42. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.06.025.

6. Dentali F., Pegoraro S., Barco S., et al. Clinical course of isolated distal deep vein thrombosis in patients with active cancer: a multicenter cohort study. J Thromb Haemost. 2017; 15: 1757–63. DOI: 10.1111/jth.13761.

7. LandolfiR., Di Gennaro L. Pathophysiology of thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2011; 96(2): 183–6. DOI: 10.3324/haematol.2010.038299.

8. De Stefano V., Ruggeri M., Cervantes F., et al. High rate of recurrent venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms and effect of prophylaxis with vitamin K antagonists. Leukemia. 2016; 30: 2032–8. DOI: 10.1038/leu.2016.85.

9. Hemker H.C., Giesen P., Al Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thrombo. 2003; 33(1): 4–15 DOI: 10.1159/000071636.

10. Ефремова О.В., Мамаев А.Н., Елыкомов В.А. и др. Кровоточивость и особенности показателей тромбоэластографии у больных хроническим миелолейкозом. Новосибирский государственный медицинский университет. 2014; 6: 30.

11. Смирнова О.А. Новые технологии в оценке заместительной терапии при гемофилии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3(67): 394–5.

12. Barrowcliffe W., Cattaneo M, Podda G.M., et al. New approaches for measuring coagulation. Haemophilia. 2006; 12(3): 76–81. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2006.01262.x.

13. Lance M.D. A general review of major global coagulation assays: thromboelastography, thrombin generation test and clot waveform analysis. Thromb J. 2015; 13: 1. DOI: 10.1186/1477-9560-13-1.

14. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20): 2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.

15. Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза. Онкогематология. 2015; 10(3): 73–91. URL: https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/viewFile/157/171.

16. Brummel-Ziedins K.E., Wolberg A.S. Global assays of hemostasis. Curr Opin Hematol. 2014; 21: 395–403. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000074.

17. Dargaud Y., Sorensen B., Shima M., et al. Global haemostasis and point of care testing. Haemophilia. 2012; 18(4): 81–8. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02855.x.

18. van Geffen M., van Heerde W.L. Global haemostasis assays, from bench to bedside. Thromb Res. 2012; 129: 681–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.12.006.