Анализ микросателлитной нестабильности при первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфоме: фокус на PD-L1/PD-L2 и CIITA

Введение. Первичная медиастинальная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) — редкая неходжкинская лимфома. Учитывая иммунофенотип ПМВКЛ, отличный от диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), исследовали аберрации микросателлитных повторов (МСП) в регионах, включающих гены PD-L1/PD-L2 и CIITA.

Цель: изучить встречаемость аберраций МСП по 19 локусам панели COrDIS Plus и в регионах генов PD-L1/PD-L2, CIITA при ПМВКЛ и ДВКЛ, сопоставить с выраженностью иммуногистохимической (ИГХ) экспрессии PD-L1, HLA-DR при ПМВКЛ.

Материалы и методы. В исследование включены 137 больных, из них 86 (62,8 %) ПМВКЛ и 51 (37,2%) ДВКЛ. Проведен анализ с использованием стандартной панели COrDIS Plus, включающей набор праймеров на 19 локусов тетрануклеотидных повторов. Исследован аллельный дисбаланс (АД) МСП, ближайших к генам PD-L1/PD-L2 (9p24.1) (n = 68/86 (79,1 %) при ПМВКЛ; n = 36/51 (70,6 %) при ДВКЛ) и CIITA (16p13.13) (n = 71/86 (82,6 %) при

ПМВКЛ; n = 29/51(56,9 %) при ДВКЛ) методом STR-анализа. Больных с гомозиготным наследованием по каждому из исследуемых маркеров в отдельности в дальнейшем не включали в анализ в связи с невозможностью оценки потери гетерозиготности (loss of heterozygosity, LOH). Оценена экспрессия PD-L1 и HLA-DR иммуногистохимическим методом у 27/86 (31,4 %) больных ПМВКЛ.

Результаты. Гомозиготность по обоим маркерам вблизи генов PD-L1/PD-L2 — у 5/68 (7,4 %) больных ПМВКЛ и 10/36 (27,8 %) ДВКЛ (р = 0,008). Аберрации МСП, фланкирующих гены PD-L1/PD-L2, были выявлены у 33/63 (52,4 %) больных ПМВКЛ и у 5/26 (19,2 %) больных ДВКЛ (р = 0,003; отношение шансов (ОШ) 5,8; 95 % доверительный интервал (ДИ) [2,8–18,7]). Гомозиготность по обоим маркерам вблизи гена CIITA была выявлена у 8/71 (11,3 %) больных ПМВКЛ и 7/29 (24,1 %) ДВКЛ (р = 0,13). АД вблизи гена CIITA выявлен у 24/63 (38,1 %) больных ПМВКЛ, в группе ДВКЛ не было изменений региона CIITA (р = 0,0001; ОШ 14,3; 95 % ДИ [2,8–262,5]). При использовании панели COrDIS Plus при ПМВКЛ и ДВКЛ частоты аберраций тетрануклеотидных повторов значимо не отличались (p = 0,78 для LOH, p = 0,17 для EMAST). Не выявлено корреляции между аберрациями МСП вблизи генов PD-L1/PD-L2 и CIITA и выраженностью экспрессии PD-L1 и HLA-DR (p = 0,402 и p = 0,668 соответственно).

Заключение. Обнаружено значимое более частое изменение профиля МСП регионов генов PD-L1/PD-L2 и CIITA у больных ПМВКЛ по сравнению с ДВКЛ. Хромосомный микроматричный анализ в 2 из 3 случаев ПМВКЛ выявил генетические аберрации с участием генов PD-L1/PD-L2 и/или CIITA и одновременно наблюдался АД вблизи этих генов по оценке профиля МСП. Это подтверждает различный патогенез этих заболеваний и дает основание полагать, что наличие АД в указанных локусах свидетельствует о вовлеченности генов в патогенез. Отсутствовала корреляция между АД областей генов PD-L1/PD-L2 и CIITA и экспрессией PD-L1 и HLA-DR соответственно.

1. Besien K. van, Kelta M, Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of pathology and management. J Clin Oncol. 2001; 19(6): 1855–64. DOI: 10.1200/JCO.2001.19.6.1855.

2. Camus V., Drieux F., Jardin F. State of the art in the diagnosis, biology and treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma: a review. Ann Lymphoma. 2022; 6: 13. DOI: 10.21037/aol-22-13.

3. Lichtenstein A.K., Levine A., Taylor C.R., et al. Primary mediastinal lymphoma in adults. Am J Med. 1980; 68(4): 509–14. DOI: 10.1016/0002-9343(80)90294-6.

4. Harris N., Jaffe E., Stein H., et al. A revised European-American classifi cation of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994; 84(5): 1361–92. DOI: 10.1182/blood.V84.5.1361.1361

5. Campo E., Swerdlow S.H., Harris N.L., et al. The 2008 WHO classifi cation of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011; 117(19): 5019–32. DOI: 10.1182/blood-2011-01-293050

6. Morin R.D., Arthur S.E., Hodson D.J. Molecular profi ling in diffuse large B‐ cell lymphoma: why so many types of subtypes? Br J Haematol. 2022; 196(4): 814–29. DOI: 10.1111/bjh.17811

7. Rosenwald A., Wright G., Leroy K., et al. Molecular Diagnosis of Primary Mediastinal B Cell Lymphoma Identifi es a Clinically Favorable Subgroup of Diffuse Large B Cell Lymphoma Related to Hodgkin Lymphoma. J Exp Med. 2003; 198(6): 851–62. DOI: 10.1084/jem.20031074.

8. Green M.R., Monti S., Rodig S.J., et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplifi cation, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010; 116(17): 3268–77. DOI: 10.1182/blood-2010-05-282780.

9. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J., et al. Genomic analyses of PMBL reveal new drivers and mechanisms of sensitivity to PD-1 blockade. Blood. 2019; 134(26): 2369–82. DOI: 10.1182/blood.2019002067.

10. Mottok A., Wright G., Rosenwald A., et al. Molecular classifi cation of primary mediastinal large B-cell lymphoma using routinely available tissue specimens. Blood. 2018; 132(22): 2401–5. DOI: 10.1182/blood-2018-05-851154.

11. Steidl C., Shah S.P., Woolcock B.W., et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011; 471(7338): 377–81. DOI: 10.1038/nature09754.

12. Кузнецова С.А., Сурин В.Л., Мангасарова Я.К. и др. Характеристика цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений гена CIITA у пациентов с первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2021; 14(2): 173–8. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-173-178.

13. Steidl C., Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011; 118(10): 2659–69. DOI: 10.1182/blood-2011-05-326538.

14. Roschewski M., Phelan J.D., Jaffe E.S. Primary Large B-cell Lymphomas of Immune-Privileged Sites. Blood J. 2024. DOI: 10.1182/blood.2023020911.

15. Chapuy B., Roemer M.G., Stewart C., et al. Targetable genetic features of primary testicular and primary central nervous system lymphomas. Blood. 2016;127(7):869–81. DOI: 10.1182/blood-2015-10-673236.

16. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфоузлов средостения. Клиническая онкогематология. 2011; 4(2): 142–5.

17. Roschewski M., Phelan J.D., Wilson W.H. Molecular Classifi cation and Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma. Cancer J. 2020; 26(3): 195–205. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000450.

18. Zinzani P.L., Thieblemont C., Melnichenko V., et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: fi nal analysis of KEYNOTE-170. Blood. 2023; 142(2): 141–5. DOI: 10.1182/blood.2022019340.

19. Ansell S.M., Minnema M.C., Johnson P., et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Patients Ineligible for or Having Failed Autologous Transplantation: A Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019; 37(6): 481–9. DOI: 10.1200/JCO.18.00766.

20. , Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив. 2013; 7: 50–6.

21. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Гетерогенная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома: правильный диагноз как залог успешной терапии. Современная онкология. 2023; 25(2): 168–77. DOI: 10.26442/18151434.2023.2.

22. Magomedova A., Kravchenko S., Misyurina A., et al. Multicenter randomized controlled (comparative) open prospective study to evaluate the effi cacy of the R-DA-EPOCH-21 and R-MNHL-BFM-90 ± auto- HSCT programs in patients with de novo diffuse b-cell lar. Hemasphere. 2022; 6 (Suppl.): 1093–4. DOI: 10.1097/01.HS9.0000847692.97408.4c.

23. Gibson S.E., Dojcinov S., Dotlic S., et al. Mediastinal large B cell lymphoma and surrounding gray areas: a report of the lymphoma workshop of the 20th meeting of the European Association for Haematopathology. Virchows Arch. 2023; 483(6): 733–49. DOI: 10.1007/s00428-023-03550-5.

24. Baretti M., Le D.T. DNA mismatch repair in cancer. Pharmacol Ther. 2018; 189: 45–62. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2018.04.004.

25. Ma J., Setton J., Lee N.Y., Riaz N. et al. The therapeutic signifi cance of mutational signatures from DNA repair defi ciency in cancer. Nat Commun. 2018; 9(1): 3292. DOI: 10.1038/s41467-018-05228-y

26. Kolodner R.D., Marsischky G.T. Eukaryotic DNA mismatch repair. Curr Opin Genet Dev. 1999; 9(1): 89–96. DOI: 10.1016/S0959-437X(99)80013-6.

27. Modrich P., Lahue R. Mismatch repair in replication fi delity, genetic recombination, and cancer biology. Annu Rev Biochem. 1996; 65(1): 101–33. DOI:10.1146/annurev.bi.65.070196.000533.

28. Cortes-Ciriano I., Lee S., Park W.Y., et al. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun. 2017; 8(1): 15180. DOI: 10.1038/ncomms15180.

29. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019; 30(8): 1232–43. DOI: 10.1093/annonc/mdz116.

30. Сычевская К.А., Кравченко С.К., Рисинская Н.В. и др. Микросателлитная нестабильность (MSI, EMAST) в патогенезе фолликулярной лимфомы. Онкогематология. 2021; 16(2): 56–69. DOI: 10.17650/1818-8346-2021-16-2-56-69.

31. Diao Z., Han Y., Chen Y., et al. The clinical utility of microsatellite instability in colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2021. 157: 103171. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020,103171.

32. Boland C.R., Thibodeau S.N., Hamilton S.R., et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998; 58(22): 5248–57.

33. Umar A., Boland C.R., Terdiman J.P., et al. Revised Bethesda Guidelines for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (Lynch Syndrome) and Microsatellite Instability. J Nat Cancer Inst. 2004; 96(4): 261–8. DOI: 10.1093/jnci/djh034.

34. Kawakami H., Zaanan A., Sinicrope F.A. Microsatellite Instability Testing and Its Role in the Management of Colorectal Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2015; 16(7): 30. DOI: 10.1007/s11864-015-0348-2.

35. Bonneville R., Krook M.A., Kautto E.A., et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017; 1: 1–15. DOI: 10.1200/PO.17.00073.

36. Bacher J.W., Udho E.B., Strauss E.E., et al. A Highly Sensitive Pan-Cancer Test for Microsatellite Instability. J Mol Diagn. 2023; 25(11): 806–26. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.07.003.

37. Haugen A.C., Goel A., Yamada K., et al. Genetic Instability Caused by Loss of MutS Homologue 3 in Human Colorectal Cancer. Cancer Res. 2008; 68(20): 8465–72. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0002.

38. Risinskaya N., Kozhevnikova Y., Gavrilina O., et al. Loss of Heterozygosity in the Tumor DNA of De Novo Diagnosed Patients Is Associated with Poor Outcome for B-ALL but Not for T-ALL. Genes (Basel). 2022 Feb 23; 13(3): 398. DOI: 10.3390/genes13030398.

39. Couto S.S. The Pathologist’s Slide Reveals More Than Meets the Eye. Vet Pathol. 2011; 48(1): 236–44. DOI: 10.1177/0300985810379432.

40. Сычевская К.А., Мисюрина А.Е., Никулина Е.Е. и др. Анализ вариантов нестабильности микросателлитных повторов и потери гетерозиготности у пациентов с фолликулярной лимфомой, диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомой и B-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности. Онкогематология. 2022; 17(2): 60–74. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-60-74.

41. Couronné L., Ruminy P., Waultier-Rascalou A., et al. Mutation mismatch repair gene deletions in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013; 54(5): 1079–86. DOI: 10.3109/10428194.2012.739687

42. Risinskaya N., Mangasarova Y., Nikulina E., et al. STR Profi ling Reveals Tumor Genome Instability in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma. Curr Oncol. 2022; 29(5): 3449–59. DOI: 10.3390/curroncol29050278.

43. Барам Д.В., Асауленко З.П., Спиридонов И.Н., Криволапов Ю.А. Классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 2022 г. (5-е издание): опухоли лимфоидной ткани. Архив патологии. 2023; 85(4): 24–31. DOI: 10.17116/patol20238504124.

44. Sidorova J.V., Biderman B.V., Nikulina E.E., Sudarikov A.B. A simple and effi cient method for DNA extraction from skin and paraffi n-embedded tissues applicable to T-cell clonality assays. Exp Dermatol. 2012; 21(1): 57–60. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2011.01375.

45. Сидорова Ю.В., Сорокина Т.В., Бидерман Б.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом методов ПЦР. Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 12: 22–4.

46. Vago L., Perna S.K., Zanussi M., et al. Loss of Mismatched HLA in Leukemia after Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2009; 361(5): 478–88. DOI: 10.1056/NEJMoa0811036. PMID: 19641204

47. Schoumans J., Suela J., Hastings R., et al. Guidelines for genomic array analysis in acquired haematological neoplastic disorders. Genes Chromosomes Cancer. 2016; 55(5): 480–91. DOI: 10.1002/gcc.22350. PMID: 26774012

48. Yamada H., Yanagisawa K., Tokumaru S., et al. Detailed characterization of a homozygously deleted region corresponding to a candidate tumor suppressor locus at 21q11‐21 in human lung cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2008;47(9):810-818. DOI:10.1002/gcc.20582.

49. Inoue M., Marx A., Zettl A., et al. Chromosome 6 Suffers Frequent and Multiple Aberrations in Thymoma. Am J Pathol. 2002;161(4):1507-1513. DOI:10.1016/S0002-9440(10)64426-4.

50. Wang M.M., Coupland S.E., Aittokallio T. Figueiredo C.R. Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertifi cation and exclusion: key mechanisms, prognostication and new therapeutic opportunities. Br J Cancer. 2023; 129(8): 1212–24. DOI: 10.1038/s41416-023-02361-4.

51. Cancanelli L., Rivano M., Di Spazio L., et al. Effi cacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Mismatch Repair-Defi cient or Microsatellite InstabilityHigh Metastatic Colorectal Cancer: Analysis of Three Phase-II Trials. Cureus. 2021; 13(11): e19893. DOI: 10.7759/cureus.19893.

52. Fujimoto A., Fujita M., Hasegawa T., et al. Comprehensive analysis of indels in whole-genome microsatellite regions and microsatellite instability across 21 cancer types. Genome Res. 2020; 30(3): 334–46. DOI: 10.1101/gr.255026.119.

53. Wang Y., Wenzl K., Manske M.K., et al. Amplifi cation of 9p24.1 in diffuse large B-cell lymphoma identifi es a unique subset of cases that resemble primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2019; 9(9): 73. DOI: 10.1038/s41408-019-0233-5.

54. Duns G., Viganò E., Ennishi D., et al. Characterization of DLBCL with a PMBL gene expression signature. Blood. 2021; 138(2): 136–48. DOI: 10.1182/blood.2020007683.

55. Shin G., Greer S.U., Hopmans E., et al. Profi ling diverse sequence tandem repeats in colorectal cancer reveals co-occurrence of microsatellite and chromosomal instability involving Chromosome 8. Genome Med. 2021; 13(1): 145. DOI: 10.1186/s13073-021-00958-z.

56. Li L.S., Kim N.G., Kim S.H., et al. Chromosomal imbalances in the colorectal carcinomas with microsatellite instability. Am J Pathol. 2003; 163(4): 1429–36. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63500-6.

57. Levine J., Venkata A.T. Analyzing imbalance of short tandem repeats for pancreatic cancer detection. 2024; 42: e16359. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16suppl.e16359.

58. Fotsing S.F., Margoliash J., Wang C., et al. The impact of short tandem repeat variation on gene expression. Nat Genet. 2019; 51(11): 1652–9. DOI: 10.1038/s41588-019-0521-9.

59. Verbiest M.A., Lundström O., Xia F., et al. Short tandem repeat mutations regulate gene expression in colorectal cancer. Sci Rep. 2024; 14(1): 3331. DOI: 10.1038/s41598-024-53739-0.

60. Смирнова С.Ю., Никулина Е.Е., Габеева Н.Г. и др. Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности («double hit» / «triple hit»). Клиническая онкогематология. 2023; 16(2): 200–8. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-200-208.