Наследуемый хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6 у больных заболеваниями системы крови

Введение. Вирус герпеса человека 6 (ВГЧ-6) занимает особое место среди оппортунистических агентов, способных вызвать различные осложнения у больных заболеваниями системы крови. Особенностью вируса является его способность к интеграции в теломерные участки хромосом клеток человека, благодаря чему возможна наследственная передача вирусного генома. Такая форма вируса носит название «наследуемый хромосомно-интегрированный ВГЧ-6» (нхи-ВГС-6). Частота этого события среди больных заболеваниями системы крови, а также значимость этого феномена для клинической практики остаются недостаточно изученными.

Цель: определить частоту встречаемости нхи-ВГЧ-6 у больных заболеваниями системы крови.

Материалы и  методы. Проанализированы клинико-лабораторные данные 4998  больных, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в период с 2020 по 2024 г. Клинические материалы, полученные от больных, были исследованы молекулярно-биологическими методами на наличие ДНК вируса.

Результаты. У 14 нхи-ВГЧ-6 из 4998 (0,26 %) обследованных больных опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями системы крови выявлен нхи-ВГЧ-6. У 5 (35,7 %) больных во время лечения основного заболевания отмечались признаки герпесвирусной инфекции, у 9 (64,3 %) больных эти признаки не наблюдались. Реципиентами гемопоэтических стволовых клеток являлись 5 из 14 больных с нхи-ВГЧ-6. Предложены и апробированы критерии и лабораторные исследования, позволившие заподозрить и доказать наличие нхи-ВГЧ-6.

Заключение. Наличие нхи-ВГЧ-6 у больных заболеваниями системы крови выявлено в 0,26 % случаев. Высокая концентрация ДНК ВГЧ-6 при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции, а также отсутствие отрицательных результатов вирусологического исследования при проведении противовирусной терапии позволяют заподозрить нхи-ВГЧ-6. Рекомендовано проведение исследования образцов ногтевых пластин и волосяных фолликулов на ДНК ВГЧ-6, которое позволяет подтвердить у больного наличие нхи-ВГЧ-6. Необходимость проведения противовирусной терапии требует дополнительных исследований. При трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток реципиенту-носителю нхи-ВГЧ-6 возможны реактивация ВГЧ-6, персистенция высокой вирусной нагрузки без клинических симптомов, феномен «провала».

1. Kondo K., Kondo T., Okuno T., et al. Latent human herpesvirus 6 infection of human monocytes/macrophages. J Gen Virol. 1991; 72(6): 1401–8. DOI: 10.1099/0022-1317-72-6-1401.

2. Arbuckle J.H., Medveczky M.M., Luka J., et al. The latent human herpesvirus6A genome specifically integrates in telomeres of human chromosomes in vivo and in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(12): 5563–8. DOI: 10.1073/pnas.0913586107.

3. Yoshikawa T., Asano Y., Akimoto S., et al. Latent infection of human herpesvirus 6 in astrocytoma cell line and alteration of cytokine synthesis. J Med Virol. 2002; 66(4): 497–505.

4. Ahlqvist J., Fotheringham J., Akhyani N., et al. Differential tropism of human herpesvirus 6 (HHV-6) variants and induction of latency by HHV6A in oligodendrocytes. J Neurovirol. 2005; 11(4): 384–94. DOI: 10.1080/13550280591002379.

5. Aimola G., Beythien G., Aswad A., Kaufer B.B. Current understanding of human herpesvirus 6 (HHV-6) chromosomal integration. Antiviral Res. 2020; 176: 104720. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104720.

6. Shiohara T., Mizukawa Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS)/ drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): An update in 2019. Allergol Int. 2019; 68(3): 301–8. DOI: 10.1016/j.alit.2019.03.006.

7. Кричевская Г.И. Роль вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) в общей патологии и при заболеваниях глаз. Российский офтальмологический журнал. 2016; 9(1): 98–104. DOI: 10.21516/2072-0076-2016-9-1-98-104.

8. Hill J.A., Myerson D., Sedlak R.H., et al. Hepatitis due to human herpesvirus 6B after hematopoietic cell transplantation and a review of the literature. Transpl Infect Dis. 2014; 16(3): 477–83. DOI: 10.1111/tid.12208.

9. Mysore K.R., Phan T.L., Himes R.W., et al. Human Herpesvirus 6 Infection in Pediatric Liver Transplantation: Single-Center Study of Incidence, Outcomes, and Management. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021; 10(5): 599–606. DOI: 10.1093/jpids/piaa166.

10. de la Villa S., Catalina M.V., Conthe A. Fulminant HHV-6 hepatitis requiring liver transplantation. Transpl Infect Dis. 2022; 24(2): e13797. DOI: 10.1111/tid.13797.

11. Seyyedi N., Dehbidi G.R., Karimi M., et al. Human herpesvirus 6A active infection in patients with autoimmune Hashimoto’s thyroiditis. Braz J Infect Dis. 2019; 23(6): 435–40. DOI: 10.1016/j.bjid.2019.10.004.

12. Caselli E., Zatelli M.C., Rizzo R., et al. Virologic and immunologic evidence supporting an association between HHV-6 and Hashimoto’s thyroiditis. PLoS Pathog. 2012; 8(10): e1002951. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002951.

13. Leibovitch E.C., Jacobson S. Evidence linking HHV-6 with multiple sclerosis: an update. Curr Opin Virol. 2014; 9: 127–33. DOI: 10.1016/j.coviro.2014.09.016.

14. Tarlinton R.E., Martynova E., Rizvanov A.A., et al. Role of Viruses in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis. Viruses. 2020; 12(6): 643. DOI: 10.3390/v12060643.

15. Voumvourakis K.I., Fragkou P.C., Kitsos D.K., et al. Human herpesvirus 6 infection as a trigger of multiple sclerosis: an update of recent literature. BMC Neurol. 2022; 22(1): 57. DOI: 10.1186/s12883-022-02568-7.

16. Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А., Троицкая В.В. и др. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами. Вопросы вирусологии. 2009; 54(1): 19–21.

17. Arbuckle J.H., Pantry S.N., Medveczky M.M., et al. Mapping the telomere integrated genome of human herpesvirus 6A and 6B. Virology. 2013; 442(1): 3–11. DOI: 10.1016/j.virol.2013.03.030.

18. Kaufer B.B., Flamand L. Chromosomally integrated HHV-6: impact on virus, cell and organismal biology. Curr Opin Virol. 2014; 9: 111–8. DOI: 10.1016/j.coviro.2014.09.010.

19. Daibata M., Taguchi T., Nemoto Y., et al. Inheritance of chromosomally integrated human herpesvirus 6 DNA. Blood. 1999; 94(5): 1545–9.

20. Ward K.N., Leong H.N., Nacheva E.P., et al. Human herpesvirus 6 chromosomal integration in immunocompetent patients results in high levels of viral DNA in blood, sera, and hair follicles. J Clin Microbiol. 2006; 44(4): 1571– 4. DOI: 10.11л/JCM.44.4.1571-1574.2006.

21. Gabrielli L., Balboni A., Borgatti E.C., et al. Inherited Chromosomally Integrated Human Herpesvirus 6: Laboratory and Clinical Features. Microorganisms. 2023; 11(3): 548. DOI: 10.3390/microorganisms11030548.

22. Strenger V., Caselli E., Lautenschlager I., et al. Detection of HHV-6-specific mRNA and antigens in PBMCs of individuals with chromosomally integrated HHV-6 (ciHHV-6). Clin Microbiol Infect. 2014; 20(10): 1027–32. DOI: 10.1111/1469-0691.12639.

23. Tanaka-Taya K., Sashihara J., Kurahashi H., et al. Human herpesvirus 6 (HHV6) is transmitted from parent to child in an integrated form and characterization of cases with chromosomally integrated HHV-6 DNA. J Med Virol. 2004; 73(3): 465–73. DOI: 10.1002/jmv.20113.

24. Gravel A., Dubuc I., Morissette G., et al. Inherited chromosomally integrated human herpesvirus 6 as a predisposing risk factor for the development of angina pectoris. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112(26): 8058–63. DOI: 10.1073/pnas.1502741112.

25. Домонова Э.А., Сильвейстрова О.Ю., Гоптарь И.А. др. Первые данные о распространенности в России хромосомно-интегрированного Human betaherpesvirus 6А/В, передаваемого по наследству. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2019; 9(4): 43–50. DOI: 10.18565/epidem.2019.9.4.43-50.

26. Berneking L., Both A., Langebrake C., et al. Detection of human herpesvirus 6 DNA and chromosomal integration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective single center analysis. Transpl Infect Dis. 2022; 24(3): e13836. DOI: 10.1111/tid.13836.

27. Hubacek P., Hyncicova K., Muzikova K., et al. Disappearance of pre-existing high HHV-6 DNA load in blood after allogeneic SCT. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 805–6. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705813.

28. Miura H., Kawamura Y., Ohye T., et al. Inherited Chromosomally Integrated Human Herpesvirus 6 Is a Risk Factor for Spontaneous Abortion. J Infect Dis. 2021; 223(10): 1717–23. DOI: 10.1093/infdis/jiaa606.