Структурные аберрации генов, ассоциированных с лейкемогенезом, у больных острыми миелоидными лейкозами промежуточного прогноза
Д. К. Бессмертный,
С. Э. Старченко,
Н. В. Рисинская,
С. М. Куликов,
Ю. А. Чабаева,
В. А. Суримова,
А. С. Пономарева,
И. В. Канивец,
З. Т. Фидарова,
И. А. Лукьянова,
А. И. Кашлакова,
Е. В. Романюк,
Н. И. Балаева,
В. В. Троицкая,
А. Б. Судариков,
Е. Н. Паровичникова https://doi.org/10.35754/0234-5730-2025-70-4-465-477
Аннотация
Введение. Развитие рефрактерности к терапии и рецидивов острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), особенно в группе промежуточного прогноза, может быть обусловлено молекулярно-генетической гетерогенностью опухолевых клеток. Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) позволяет выявлять микроделеции, дупликации и копийнонейтральную потерю гетерозиготности (cnLOH), которые могут быть ассоциированы с ответом на терапию.
Цель: оценить частоту аберраций копийности и cnLOH в генах, ассоциированных с лейкемогенезом, у больных ОМЛ промежуточного прогноза и их связь с выживаемостью и ответом на лечение.
Материалы и методы. В исследование включены 35 больных de novo ОМЛ из группы промежуточного прогноза по ELN‑2017. Анализ копийности по результатам ХМА проведен для панели из 36 генов, ассоциированных с лейкемогенезом. Референсная группа — 102 здоровых лица без онкогематологического анамнеза, которым также был выполнен ХМА.
Результаты. Аберрации обнаружены у 91,18% больных ОМЛ, чаще всего в генах модификаторов хроматина (64,7% больных) и онкосупрессоров (64,7% больных). Преобладал тип cnLOH (PHF6, SMC1A, BCORL1). Дупликации KMT2A встречались только у больных ОМЛ — 14,3% (p < 0,001) и ассоциированы с худшей выживаемостью (P лог-ранг = 0,05). Сочетания аберраций в 4–7 функциональных группах обнаружены у 20,6% больных.
Заключение. Аберрации драйверных генов, особенно дупликация KMT2A, ассоциированы с неблагоприятным клиническим исходом при ОМЛ промежуточного прогноза.
Ключевые слова
острый миелоидный лейкоз,
хромосомный микроматричный анализ,
ген KMT2A,
копийно-нейтральная потеря гетерозиготности
При поддержке: исследование выполнено при поддержке Национального гематологического общества.
Об авторах
Д. К. Бессмертный
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Бессмертный Дмитрий Константинович, аспирант, гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток
125167, г. Москва
С. Э. Старченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Старченко София Эдуардовна, специалист информационно-аналитического отдела
125167, г. Москва
Н. В. Рисинская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Рисинская Наталья Владимировна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии
125167, г. Москва
С. М. Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Куликов Сергей Михайлович, кандидат технических наук, начальник информационно-аналитического отдела
125167, г. Москва
Ю. А. Чабаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Чабаева Юлия Александровна, кандидат технических наук, старший научный сотрудник информационно-аналитического отдела
125167, г. Москва
В. А. Суримова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Суримова Валерия Александровна, специалист информационно-аналитического отдела
125167, г. Москва
А. С. Пономарева
Лаборатория молекулярной патологии «Геномед»
Россия
Россия
Пономарева Алина Салаватовна, генетик
115419, г. Москва
И. В. Канивец
Лаборатория молекулярной патологии «Геномед»
Россия
Россия
Канивец Илья Вячеславович, кандидат медицинских наук, руководитель отдела генетики
115419, г. Москва
З. Т. Фидарова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Фидарова Залина Таймуразовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток
125167, г. Москва
И. А. Лукьянова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Лукьянова Ирина Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая дневным стационаром онкологии и химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения
125167, г. Москва
А. И. Кашлакова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Кашлакова Анастасия Игоревна, гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток
125167, г. Москва
Е. В. Романюк
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Романюк Екатерина Валерьевна, аспирант, гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток
125167, г. Москва
Н. И. Балаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Балаева Наталья Ивановна, ординатор отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток
125167, г. Москва
В. В. Троицкая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Троицкая Вера Витальевна, доктор медицинских наук, первый заместитель генерального директора
125167, г. Москва
А. Б. Судариков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Судариков Андрей Борисович, доктор биологических наук, заведующий отделом молекулярной генетики
125167, г. Москва
Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, член– корр. РАН, генеральный директор
125167, г. Москва
Список литературы
1. De Kouchkovsky I., Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016;6(7):e441. DOI: 10.1038/bcj.2016.50.
2. Lagunas-Rangel F.A., Chávez-Valencia V., Gómez-Guijosa M.Á., et al. Acute Myeloid Leukemia-Genetic Alterations and Their Clinical Prognosis. Int J Hematol stem cell Res. 2017;11(4):328–39.
3. Khoury J.D., Solary E., Abla O., et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703–19. DOI: 10.1038/s41375-022-01613-1.
4. Pollyea D.A., Altman J.K., Assi R., et al. Acute Myeloid Leukemia, Version 3.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(5):503–13. DOI: 10.6004/jnccn.2023.0025.
5. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P., et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200–28. DOI: 10.1182/blood.2022015850.
6. Döhner H., Estey E., Grimwade D., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196.
7. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345–77. DOI: 10.1182/blood.2022016867.
8. Lo M.Y., Tsai C.-H., Kuo Y.-Y., et al. Prognostic Relevance of Adult Acute Myeloid Leukemia Patients According to the 2022 European Leukemianet Risk Stratification. Blood. 2022;140 (Suppl 1):130–1. DOI: 10.1182/blood-2022-168522.
9. Batzir N.A., Shohat M., Maya I. Chromosomal Microarray Analysis (CMA) a Clinical Diagnostic Tool in the Prenatal and Postnatal Settings. Pediatr Endocrinol Rev. 2015;13(1):448–54.
10. Zhang C., Cerveira E., Romanovitch M., et al. Array-Based Comparative Genomic Hybridization (aCGH). In 2017. P. 167–79. DOI: 10.1007/978-1-4939-6703-2_15.
11. Kishtagari A., Levine R.L., Viny A.D. Driver mutations in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol. 2020;27(2):49–57. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000567.
12. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.
13. Barton D.E. DNA Prep for Eukaryotic Cells (Macrophages) [electronic forum post]. BioNet Methods and Reagents. 1995 Jul. http://www.bio.net/bionet/mm/methods-and-reagents/1995-July/031231.html
14. OMIM. Baltimore: McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University; 2025. https://omim.org/
15. International Society for Chromosomal Analysis (ISCA). ISCA Genomic Resources. ClinGen; 2025. https://www.clinicalgenome.org/affiliation/50018/
16. Voisin D., et al. DECIPHER v11.32: Mapping the clinical genome. Wellcome Sanger Institute; 2025. https://www.deciphergenomics.org/
17. MacDonald J.R., Ziman A., Xu J., et al. The Database of Genomic Variants: a curated collection of structural variation in the human genome. Nucleic Acids Res. 2014;42(Database issue):D986–92. http://dgv.tcag.ca/. DOI:10.1093/nar/gkt1180
18. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1062–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar. DOI: 10.1093/nar/gkx1153.
19. Chakravarty D, Gao J, Phillips SM, et al. OncoKB: a precision oncology knowledge base. JCO Precis Oncol. 2017;1:PO.17.00011. https://www.oncokb.org/. DOI: 10.1200/PO.17.00011.
20. Stelzer G, Rosen N, Plaschkes I, et al. The GeneCards Suite: From Gene Data Mining to Disease Genome Sequence Analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1–33. https://www.genecards.org/. DOI: 10.1002/cpbi.5.
21. Franklin by Genoox. Palo Alto (CA): Genoox; 2025. https://franklin.genoox.com/
22. Hernández-Sánchez A., González T., Sobas M., et al. Rearrangements involving 11q23.3/KMT2A in adult AML: mutational landscape and prognostic implications — a HARMONY study. Leukemia. 2024;38(9):1929–37. DOI: 10.1038/s41375-024-02333-4.
23. Lacoste S.A., Gagnon V., Béliveau F., et al. Unveiling the Complexity of KMT2A Rearrangements in Acute Myeloid Leukemias with Optical Genome Mapping. Cancers. 2024;16(24): 4171. DOI: 10.3390/cancers16244171.
24. Larson J.K., Hunter-Schlichting D.N., Crowgey E.L., et al. KMT2A-D pathogenicity, prevalence, and variation according to a population database. Cancer Med. 2023;12(6):7234–45. DOI: 10.1002/cam4.5443.
25. Guarnera L., D’Addona M., Bravo-Perez C., et al. KMT2A Rearrangements in Leukemias: Molecular Aspects and Therapeutic Perspectives. Int J Mol Sci. 2024;25(16): 9023. DOI: 10.3390/ijms25169023.
26. Tsai H.K., Gibson C.J., Murdock H.M., et al. Allelic complexity of KMT2A partial tandem duplications in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood Adv. 2022;6(14):4236–40. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007613.
27. Ye W., Ma M., Wu X., et al. Prognostic significance of KMT2A- PTD in patients with acute myeloid leukaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2023;13(2):e062376. DOI: 10.1136/bmjopen-2022-062376.
28. Awada H., Mustafa Ali M.K., Thapa B., et al. A Focus on Intermediate-Risk Acute Myeloid Leukemia: Sub-Classification Updates and Therapeutic Challenges. Cancers. 2022;14(17): 4166. DOI:10.3390/cancers14174166.
29. Kitamura T., Inoue D., Okochi-Watanabe N., et al. The molecular basis of myeloid malignancies. Proc Japan Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014;90(10):389–404. DOI: 10.2183/PJAB.90.389.
30. Yohe S. Molecular Genetic Markers in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Med. 2015;4(3):460–78. DOI: 10.3390/jcm4030460.
31. Jan M., Ebert B.L., Jaiswal S. Clonal hematopoiesis. Semin Hematol. 2017;54(1):43–50. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2016.10.002.
32. Кашлакова А.И., Бидерман Б.В., Паровичникова Е.Н. Клональное кроветворение и острые миелоидные лейкозы. Онкогематология. 2023;18(3):92–101. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-92-101.
33. Sportoletti P., Sorcini D., Falini B. BCOR gene alterations in hematologic diseases. Blood. 2021;138(24):2455–68. DOI: 10.1182/blood.2021010958.
34. Jaiswal S., Ebert B.L. Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science (80- ). 2019;366(6465): eaan4673. DOI: 10.1126/science.aan4673.
35. Grove C.S., Vassiliou G.S. Acute myeloid leukaemia: a paradigm for the clonal evolution of cancer? Dis Model Mech. 2014;7(8):941–51. DOI: 10.1242/dmm.015974.
36. Tsai S.-C., Shih L.-Y., Liang S.-T., et al. Biological Activities of RUNX1 Mutants Predict Secondary Acute Leukemia Transformation from Chronic Myelomonocytic Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. Clin Cancer Res. 2015;21(15):3541– 51. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2203.
37. Allen C., Hills R.K., Lamb K., et al. The importance of relative mutant level for evaluating impact on outcome of KIT, FLT3 and CBL mutations in core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013;27(9):1891–901. DOI: 10.1038/leu.2013.186.
38. Uckelmann H.J., Haarer E.L., Takeda R., et al. Mutant NPM1 Directly Regulates Oncogenic Transcription in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2023;13(3):746–65. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0366.
Рецензия
Для цитирования:
Бессмертный Д.К., Старченко С.Э., Рисинская Н.В., Куликов С.М., Чабаева Ю.А., Суримова В.А., Пономарева А.С., Канивец И.В., Фидарова З.Т., Лукьянова И.А., Кашлакова А.И., Романюк Е.В., Балаева Н.И., Троицкая В.В., Судариков А.Б., Паровичникова Е.Н. Структурные аберрации генов, ассоциированных с лейкемогенезом, у больных острыми миелоидными лейкозами промежуточного прогноза. Гематология и трансфузиология. 2025;70(4):465-477. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2025-70-4-465-477
For citation:
Bessmertnyy D.K., Starchenko S.E., Risinskaya N.V., Kulikov S.M., Chabaeva U.A., Surimova V.A., Ponamoreva A.S., Kanivets I.V., Fidarova Z.T., Lukianova I.A., Kashlakova A.I., Romanyuk E.V., Balaeva N.I., Troitskaya V.V., Sudarikov A.B., Parovichnikova E.N. Structural aberrations of genes associated with leukemogenesis in patients with acute myeloid leukemia of intermediate prognosis. Russian journal of hematology and transfusiology. 2025;70(4):465-477. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2025-70-4-465-477
Просмотров:
15
Послать статью по эл. почте 
