Клиническая и лабораторная характеристика больных наследственным дефицитом фактора свертывания крови XII в российской популяции

Введение. Фактор свертывания крови XII (FXII) является участником противоположных процессов гемостаза: контактной активации внутреннего пути свертывания крови и фибринолиза. Чем может быть представлена клиническая картина дефицита FXII: кровотечениями, тромбозами или протекать бессимптомно? Вопрос остается открытым.

Цель: представить клиническую и лабораторную характеристику российской популяции больных наследственным дефицитом фактора свертывания крови XII.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование были включены 29 из 212 больных с дефицитом FXII, у которых проведен генетический анализ и подтвержден наследственный характер заболевания. Результаты. Среднее значение активированного частичного тромбопластинового времени в исследуемой группе составило 187 сек. Среднее значение активности FXII — 20%. Наиболее часто встречающейся мутацией F12 в российской популяции явилась нуклеотидная замена c.1681 –1 G>A. Причинами обращения и диагностики заболевания послужили: предоперационное обследование у 9 (31%) больных, изменения в коагулограмме при обследовании перед планированием беременности или при обследовании по поводу хронического заболевания — у 8 (28%) больных; кровоточивость — у 7 (24%); изменения в коагулограмме при скрининге во время беременности — у 2 (7%), семейное обследование — у 2 (7%). У 21 (72%) из 29 больных клиническая картина была представлена геморрагическими проявлениями, в том числе у 6 больных были кровотечения в послеоперационном периоде. Тромботические события отмечены у 2 (7%) из 29 больных. Среди 16 (80%) женщин, имевших беременности в анамнезе, выкидыши случились у 6 (38%) из них.

Заключение. Диагноз наследственного дефицита FXII наиболее часто устанавливают при предоперационном обследовании. Тем не менее 24% больных обратились к врачу с жалобами на геморрагические, преимущественно легкие или умеренные, проявления. Хирургические кровотечения отмечены у 21% больных. Акушерский анамнез более трети женщин отягощен выкидышами. У больных наследственным дефицитом FXII необходимо иметь настороженность в отношении спонтанной кровоточивости, хирургических кровотечений, невынашивания беременности и, в меньшей степени, тромбозов.

1. Яковлева Е.В., Зозуля Н.И. Физиологическая и патологическая роль фактора свертывания крови XII. Гематология и трансфузиология. 2022;67(4):570–8. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-4-570-578.

2. Schmaier A.H., Stavrou E.X. Factor XII — What’s important but not commonly thought about. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(4):599–606. DOI: 10.1002/rth2.12235.

3. Richards S., Aziz N, Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30.

4. Sim N.L., Kumar P., Hu J., Henikoff S., et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions on proteins. Nucleic Acids Res. 2012;40(Web Server issue):W452–7. DOI: 10.1093/nar/gks539.

5. Demidova E., Salomashkina V., Pshenichnikova O., et al. Factor XII deficiency: a clinical and molecular genetic study. Int J Hematol. 2023;117(5):678–83. DOI: 10.1007/s12185-023-03535-9.

6. Lombardi A.M., Bortoletto E., Scarparo P., et al. Genetic study in patients with factor XII deficiency: a report of three new mutations exon 13 (Q501STOP), exon 14 (P547L) and -13C>T promoter region in three compound heterozygotes. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19(7):639–43. DOI: 10.1097/MBC.0b013e32830d8629.

7. Hofferbert S., Müller J., Köstering H., et al. A novel 5’-upstream mutation in the factor XII gene is associated with a TaqI restriction site in an Alu repeat in factor XII-deficient patients. Hum Genet. 1996;97(6):838–41. DOI: 10.1007/BF02346200.

8. Schloesser M., Hofferbert S., Bartz U., Lutze G, at al. The novel acceptor splice site mutation 11396(G-->A) in the factor XII gene causes a truncated transcript in cross-reacting material negative patients. Hum Mol Genet. 1995;4(7):1235–7. DOI: 10.1093/hmg/4.7.1235.

9. Sabater-Lleal M., Chillón M., Mordillo C., et al. Combined cis-regulator elements as important mechanism affecting FXII plasma levels. Thromb Res. 2010;125(2):e55–60. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.08.019.

10. Ratnoff O.D., Colopy J.E. A familial hemorrhagic trait associated with a deficiency of a clot-promoting fraction of plasma. J Clin Invest. 1955;34(4):602–13. DOI: 10.1172/JCI103109.

11. Halbmayer W.M., Haushofer A., Schön R., et al. The prevalence of moderate and severe FXII (Hageman factor) deficiency among the normal population: evaluation of the incidence of FXII deficiency among 300 healthy blood donors. Thromb Haemost. 1994;71(1):68–72.

12. Didisheim P. Hageman factor deficiency (Hageman trait). Case report and review of the literature. Arch Intern Med. 1962;110:170–7. DOI: 10.1001/archinte.1962.03620200030007.

13. Nicholls J., Chan L.C., Koo Y.M., et al. Subdural haematoma and factor XII deficiency in a Chinese infant. Injury. 1993;24(3):202–3. DOI: 10.1016/0020-1383(93)90300-u.

14. Kovalainen S, Myllylä VV, Tolonen U, Hokkanen E. Recurrent subarachnoid haemorrhages in patient with Hageman factor deficiency. Lancet. 1979;12;1(8124):1035–6. DOI: 10.1016/s0140-6736(79)92792-2.

15. Moiz B., Sadiq M.W., Javed M.A., et al. Prolonged activated partial thromboplastin time secondary to factor XII deficiency in two surgical patients. Oxf Med Case Reports. 2021(3):omaa146. DOI: 10.1093/omcr/omaa146.

16. Vera C., Milana S., Radmila B., et al. Deficit F XII (Factor XII deficiency). Bilt Hematol Transfuz. 1984;12(2):59–63.

17. Lessiani G., Falco A., Nicolucci E., et al. Deep venous thrombosis and previous myocardial infarction in mild factor XII deficiency: a risk factor for both venous and arterial thrombosis. J Thromb Thrombolysis. 2009;27(3):348–51. DOI: 10.1007/s11239-008-0222-1.

18. Chaudhry L.A., El-Sadek W.Y.M., Chaudhry G.A., Al-Atawi F.E. Factor XII (Hageman Factor) Deficiency: a rare harbinger of life threatening complications. Pan Afr Med J. 2019;21;33:39. DOI: 10.11604/pamj.

19. Halbmayer W.M., Mannhalter C., Feichtinger C., et al. The prevalence of factor XII deficiency in 103 orally anticoagulated outpatients suffering from recurrent venous and/or arterial thromboembolism. Thromb Haemost. 1992;68(3):285– 90.

20. Girolami A., Ferrari S., Cosi E., et al. Thrombotic events in severe FXII deficiency in comparison with unaffected family members during a long observation period. J Thromb Thrombolysis. 2019;47(3):481–5. DOI: 10.1007/s11239-019-01819-8.

21. Lämmle B., Wuillemin W.A., Huber I., et al. Thromboembolism and bleeding tendency in congenital factor XII deficiency--a study on 74 subjects from 14 Swiss families. Thromb Haemost. 1991;12;65(2):117–21.

22. Ozgu-Erdinc AS., Togrul C., Aktulay A., et all. Factor XII (Hageman) levels in women with recurrent pregnancy loss. J Pregnancy. 2014;2014:459192. DOI: 10.1155/2014/459192.

23. Girolami A., Zocca N., Girolami B., et al. Pregnancies and oral contraceptive therapy in severe (homozygons) FXII deficiency: a study in 12 patients and review of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2004;18(3):209–12. DOI: 10.1007/s11239-005-0348-3.

24. Pauer H.U., Burfeind P., Köstering H., et al. Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions. Fertil Steril. 2003;80(3):590–4. DOI: 10.1016/s0015-0282(03)00788-x.