Сердечно-сосудистые события, геморрагические и тромботические осложнения у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ингибиторы тирозинкиназы Брутона первого и второго поколений

Введение. Терапия ингибиторами тирозинкиназы Брутона (иТКБ) ассоциирована с повышенным риском сердечнососудистых осложнений (ССО), таких как фибрилляция предсердий (ФП) и артериальная гипертония (АГ), а также повышением риска кровотечений. Однако частота и структура осложнений при лечении иТКБ в реальной клинической практике, а также прогноз больных с развившимися осложнениями остаются мало изученными вопросами. Цель: сравнить частоту ССО, геморрагических осложнений и их прогностическое значение у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавших ибрутиниб и акалабрутиниб.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 710 больных ХЛЛ: 605 больных получали ибрутиниб, 69 больных  - акалабрутиниб, 36 больных получали ибрутиниб с последующим переводом на акалабрутиниб по различным причинам. Сравнительный анализ проводили в группах больных, получавших только ибрутиниб или акалабрутиниб. Для исключения влияния пола и возраста как основных факторов риска ССО проведен анализ непрямого сравнения с поправкой на соответствие - больные в группах были подобраны по полу и возрасту. Первичной конечной точкой в исследовании было возникновение ФП. Регистрировали декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН), АГ, кровотечения. Для оценки исходов использовали комбинированную конечную точку прогноз-определяющие события: тромботические осложнения, клинически значимые кровотечения и сердечно-сосудистая смерть. Частоту ФП, АГ, ХСН оценивали среди выживших больных.

Результаты. Терапия акалабрутинибом ассоциировалась с 8-кратным снижением риска впервые возникшей ФП (22 % на ибрутинибе против 3,4 % на акалабрутинибе, отношение шансов (ОШ) 0,12, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,02–0,54, р = 0,006). Частота возникновения АГ и декомпенсации ХСН была сопоставима при назначении обоих препаратов. При сравнительном анализе выявлено 5-кратное снижение риска прогноз-определяющих событий у больных, получавших акалабрутиниб (ОР 0,214, 95 % ДИ: 0,051–0,907, р =0,036). Установлена высокая частота тромботических осложнений: ишемического инсульта (10 % на терапии ибрутинибом против 1,5 % на терапии акалабрутинибом, р = 0,033) и венозного тромбоза (15 % на терапии ибрутинибом против 6 % на терапии акалабрутинибом, р = 0,061) при сопоставимой частоте геморрагических осложнений.

Заключение. У больных, получавших акалабрутиниб, отмечено 8-кратное снижение риска возникновения ФП. При оценке долгосрочного прогноза терапия акалабрутинибом ассоциируется с 5-кратным снижением риска прогноз-определяющих событий за счет снижения частоты тромботических осложнений при сопоставимой частоте геморрагических осложнений.

1. Burger J.A., Barr P.M., Robak T., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020;34(3):787–98. DOI: 10.1038/s41375-019-0602-x.

2. Brown J.R., Moslehi J., O’Brien S., et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102(10):1796–805. DOI: 10.3324/haematol.2017.171041.

3. Quartermaine C., Ghazi S.M., Yasin A., et al. Cardiovascular toxicities of BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: JACC: cardiooncology stateof-the-art review. JACC CardioOncol. 2023;5:570–90. DOI: 10.1016/j.jaccao.2023.09.002.

4. Никитин Е.А., Пантелеев М.А., Емелина Е.И. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281.

5. Seymour J.F., Byrd J.C., Ghia P., et al. Detailed safety profile of acalabrutinib vs ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia in the ELEVATE-RR trial. Blood. 2023;142(8):687–99. DOI: 10.1182/blood.2022018818.

6. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198–206. DOI: 10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aidcncr2820480131>3.0.co;2-v.

7. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263–72. DOI: 10.1378/chest.09-1584.

8. Mehran R., Rao S.V., Bhatt D.L., et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.00944.

9. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285(18):2370–5. DOI: 10.1001/jama.285.18.2370.

10. Hobbs F.D., Fitzmaurice D.A., Mant J., et al. A randomised controlled trial and cost-effectiveness study of systematic screening (targeted and total population screening) versus routine practice for the detection of atrial fibrillation in people aged 65 and over. The SAFE study. Health Technol Assess. 2005;9(40):iii-74. DOI: 10.3310/hta9400.

11. Хронический лимфолейкоз. Современная диагностика и лечение. Под ред. Е.А. Никитина, В.В. Птушкина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. DOI: 10.33029/9704-7597-3-SDL-2023-1-480.

12. Эргашева У.П., Панченко Е.П., Чернышенко Е.Г. и др. Характеристика и исходы за 5 лет наблюдения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получающих ибрутиниб (исследование реальной клинической практики). Терапевтический архив. 2026;98(1):56–65. DOI: 10.26442/00403660.2026.01.203492.

13. Majrashi A., Gue Y.X., Shantsila A., et al. A Comparative Analysis of Cardiovascular Events Associated With Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia: Insights From a Global Federated Network. Pharmacol ResPerspect. 2025;13(3):e70113. DOI: 10.1002/prp2.70113.

14. Xiao L., Salem J.E., Clauss S., et al. Ibrutinib-Mediated Atrial Fibrillation Attributable to Inhibition of C-Terminal Src Kinase. Circulation. 2020;142(25):2443–55. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210.

15. Levade M., Severin S., Gratacap M.P., et al. Targeting Kinases in Cancer Therapies: Adverse Effects on Blood Platelets. Curr Pharm Des. 2016;22(16):2315–22. DOI: 10.2174/1381612822666160226132630.

16. Gambril J.A., Ghazi S.M., Sansoterra S., et al. Atrial fibrillation burden and clinical outcomes following BTK inhibitor initiation. Leukemia. 2024;38:2141–9. DOI: 10.1038/s41375-024-02334-3.