ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА UGT1А1 С ЧАСТОТОЙ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ НИЛОТИНИБОМ

Введение. Изолированная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции может встречаться у пациентов с полиморфизмом гена UGT1А1 (главным образом при гомозиготном генотипе (TA)7/(TA)7), кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу-1 в гепатоцитах. Гипербилирубинемия также является наиболее часто встречающимся отклонением лабораторных показателей у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получающих терапию нилотинибом.
Цель. Оценить взаимосвязь между наличием полиморфизма гена UGT1А1 и частотой возникновения гипербилирубинемии у больных ХМЛ, получающих терапию нилотинибом.
Материалы и методы. Мы оценили биохимические параметры в группе из 100 больных, получавших терапию нилотинибом: уровни билирубина, печеночных ферментов — аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также сроки возникновения гипербилирубинемии и сроки нормализации биохимических показателей. Для исследования промоторной области гена UGT1А1 выполнена аллельспецифичная полимеразная цепная реакция (АС-ПЦР).
Результаты. Повышение уровня билирубина, преимущественно за счет непрямой фракции, отмечалось у 84 (84%) из 100 больных, из них гипербилирубинемия 1-й степени наблюдалась у 41 (49%), 2-й степени — у 33 (39%), 3-й степени — у 10 (12%) больных. Нормальный генотип (ТА)6/(ТА)6 выявлен у 71 (71%) больного, гетерозиготный генотип (ТА)6/(ТА)7 — у 19 (19%), гомозиготный генотип (ТА)7/(ТА)7 — у 10 (10%) больных. У 8 (9,5%) из 84 больных с повышенным уровнем билирубина отмечалось также повышение уровней АЛТ и АСТ: 1-й степени — у 1 больного, 2-й степени — у 5 больных, 3—4-й степени — у 2 больных, однако только в начале терапии. В дальнейшем отмечалась лишь изолированная гипербилирубинемия.
Заключение. Одной из причин гипербилирубинемии 3-й степени в результате терапии нилотинибом у больных ХМЛ может быть наличие гомозиготного генотипа (ТА)7/(ТА)7 в промоторном районе гена UGT1А1. У больных с нормальным генотипом или гетерозиготной формой отмечен более низкий уровень билирубинемии. Cвязи полиморфизма гена UGT1А1 с повышением уровня печеночных ферментов не выявлено.

1. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N et al. Nilotinib (formerly AMN 107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007; 110:3540—3546.

2. Гусарова Г. А., Туркина А. Г., Домрачева Е. В. и др. Опыт ГНЦ РАМН по применению нилотиниба(Тасигна) у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при неудаче терапии иматинибом. Совре-менная онкология2010; 1:38—42.

3. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus Imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:2251—2259.

4. Гусарова Г. А., Туркина А. Г., Колошейнова Т. И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных с хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология 2013; 57:3—11.

5. Bykova AV, Gusarova GA, Chelysheva EYu, Turkina AG. Long-term results and adverse events of second line Nilotinib therapy after Imatinib failure in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase in clinical practice. Blood 2013; 122:5181.

6. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1995; 333:11715.

7. Monaghan G, Ryan M, Seddon R et al. Genetic variation in bilirubin UDP-glucuronosyltranferase gene promotor and Gilbert’s syndrome. Lancet 1996; 347:578—581.

8. Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem Biophys Res Commun 2002; 292:492—497.

9. Рамазанов В. О., Габитова Д. М. Синдром Жильбера. Успехи совре-менного естествознания2011; 11:99.

10. Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? PNAS 1998; 95:8170—8174.

11. Premawardhena A, Fisher CA, Liu YT et al. The global distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyltransferase 1 gene (UGT1A1): hematologic and evolutionary implications. Blood Cells Mol Dis 2003; 31:98—101.

12. Куропаткина Ю. В., Карабанов А. В., Шулятьев И. С. и др. Инсер-ция в промоторной области генаUGT1 и непереносимость лекарст-венных препаратов. Медицинская генетика2005; 4:216а—216.

13. Polyakov A, Kuropatkina J, Karabanov A et al. The correlation between insertion in the promoter region of the UGT1 gene and the tolerance of some xenobiotics. Eur J Hum Genet 2005; 13:273.

14. Singer JB, Shou Y, Giles F et al. UGT1A1 promoter polymorphism increases risk of nilotinib-induced hyperbilirubinemia. Leukemia 2007; 21:2311—2315.

15. Cancer therapy evaluation program, common terminology criteria for adverse events, version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 31, 2003. Доступно в интернете по адресу: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf (по состоянию на4 апреля2017 г.).

16. Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. PNAS 1977; 74:5463—5467.

17. Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P et al. Off-target effects of BCR-ABL1 inhibitors and their potential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2012; 53:2351—2361.