РОЛЬ МУТАЦИЙ ГЕНА IKZF1 ПРИ B-КЛЕТОЧНОМ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ПО ПРОТОКОЛАМ РОССИЙСКОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования — изучить роль мутаций гена IKZF1 при B-клеточном остром лимфобластном лейкозе (ВОЛЛ) у взрослых больных, получающих лечение по протоколам российского многоцентрового исследования. В исследование были включены 67 взрослых больных, из них 49 больных Ph-негативным и 18 — Phпозитивным В-ОЛЛ. В первой группе лечение проводили по протоколам ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, во второй — по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2012 в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Молекулярный анализ внутригенных делеций гена IKZF1 проводили методом мультиплексной флюоресцентной полимеразной цепной реакции. Внутригенные делеции IKZF1 были обнаружены у 10 (56%) больных Ph-позитивным В-ОЛЛ, что было статистически значимо чаще, чем при Ph-негативном В-ОЛЛ, где мутации этого гена были диагностированы у 9 (18%) больных (p = 0,0074). При анализе демографических и клинико-лабораторных показателей (возраст, пол, начальный лейкоцитоз более 30 × 109/л, уровень ЛДГ более 750 ед/л, спленомегалия, нейролейкемия) в представленных группах корреляции с наличием делеции гена IKZF1 не выявлено. У 44% больных Ph-негативным В-ОЛЛ с делецией IKZF1 в дебюте заболевания наблюдалась коэкспрессия двух миелоидных антигенов: CD13 и СD33 на бластных клетках, в то время как у больных без делеции оба маркера одновременно были выявлены только у 2,5% больных (p = 0,0027). В анализируемых группах больных различий в долгосрочных результатах терапии в зависимости от наличия мутаций IKZF1 не обнаружено. Однако у больных Ph-негативным В-ОЛЛ с мутациями гена IKZF1 наблюдалась персистенция минимальной остаточной болезни (МОБ) на 2-й и 4-й месяц лечения, а также ее более высокие значения, чем у больных без мутаций. Таким образом, внутригенные делеции IKZF1 не влияют на долгосрочные результаты терапии у больных Phнегативным и Ph-позитивным В-ОЛЛ при применении протоколов российского многоцентрового исследования. Показано, что при наличии мутаций у больных Phнегативным В-ОЛЛ наблюдается замедленный клиренс опухоли.

1. Moorman AV. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2016; 101:407—416.

2. Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2013; 381:1—27.

3. Bassan R, Spinelli O, Oldani E et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2015; 113:4153—4163.

4. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2011; 29:532—543.

5. Paul S, Kantarjian H, Jabbour EJ. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo Clin Proc 2016; 91:1645—1666.

6. Issa GC, Kantarjian HM, Yin CC et al. Prognostic impact of pretreatment cytogenetics in adult Philadelphia chromosome–negative acute lymphoblastic leukemia in the era of minimal residual disease. Cancer 2017; 123:459—467.

7. Mullighan CG, Goorha S, Radtke I et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 2007; 446:758—764.

8. Iacobucci I, Iraci N, Messina M et al. IKAROS deletions dictate a unique gene expression signature in patients with adult B-cell acute lymphoblastic Leukemia. PLoS One 2012; 7:1—10.

9. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 2008; 453:110—114.

10. Nakayama H, Ishimaru F, Avitahl N et al. Decreases in Ikaros activity correlate with blast crisis in patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer Res 1999; 59:3931—3934.

11. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE et al. Outcome in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: Role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 2012; 26:2204—2211.

12. Kuiper RP, Waanders E, Van Der Velden VHJ et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010; 24:1258—1264.

13. Waanders E, Van Der Velden VHJ, Van Der Schoot CE et al. Integrated use of minimal residual disease classification and IKZF1 alteration status accurately predicts 79% of relapses in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2011; 25:254—258.

14. Caye A, Beldjord K, Mass-Malo K et al. Breakpoint-specific multiplex polymerase chain reaction allows the detection of IKZF1 intragenic deletions and minimal residual disease monitoring in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2013; 98:597—601.

15. Dorge P, Meissner B, Zimmermann M et al. IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica 2013; 98:428—432.

16. Kushner BH, LaQuaglia MP, Wollner N et al. Desmoplastic small round-cell tumor: Prolonged progression-free survival with aggressive multimodality therapy. J Clin Oncol 1996; 14:1526—1531.

17. Beldjord K, Chevret S, Asnafi V et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014; 123:3739—3750.

18. Olsson L, Johansson B. Ikaros and leukaemia. Br J Haematol 2015; 169:479—491.

19. Cortes M, Wong E, Koipally J et al. Control of lymphocyte by the lkaros gene family. Curr Opin Immunol 1999; 11:167—171.

20. Georgopoulos K. Haematopoietic cell-fate decisions, chromatin regulation and Ikaros. Nat Rev Immunol 2002; 2:162—174.

21. Molnar A, Georgopoulos K. The Ikaros gene encodes a family of functionally diverse zinc finger DNA-binding proteins. Mol Cell Biol 1994; 14:8292—8303.

22. Dovat S, Editor S. Regulation of Ikaros function by casein kinase 2 and protein phosphatase 1. World J Biol Chem 2011; 2:126—131.

23. Mullighan C, Su X, Zhang J et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009; 360:470—480.

24. Roberts KG, Gu Z, Payne-Turner D et al. High frequency and poor outcome of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in adults. J Clin Oncol 2017; 35:394—401.

25. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2014; 371:1005—1015.

26. Clappier E, Grardel N, Bakkus M et al. IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes patients benefiting from pulses during maintenance therapy: Results of the EORTC Children’s Leukemia Group study 58951. Leukemia 2015; 29:2154—2161.

27. Olsson L, Ivanov Ofverholm I, Noren-Nystrom U et al. The clinical impact of IKZF1 deletions in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia is independent of minimal residual disease stratification in Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology treatment protocols used between 1992 and 2013. Br J Haematol 2015; 170:847—858.

28. Van der Veer A, Zaliova M, Mottadelli F et al. IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1 — positive childhood ALL. Blood 2014; 123:1691—1699.

29. Van der Veer A, Waanders E, Pieters R et al. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 2013; 122:2622— 2629.

30. Olsson L, Castor A, Behrendtz M et al. Deletions of IKZF1 and SPRED1 are associated with poor prognosis in a population-based series of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1992 and 2011. Leukemia 2014; 28:302—310.

31. Asai D, Imamura T, Suenobu S et al. IKZF1 deletion is associated with a poor outcome in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in Japan. Cancer Med 2013; 2:412—419.

32. Yao Q, Liu K, Gale RP et al. Prognostic impact of IKZF1 deletion in adults with common B-cell acute lymphoblastic leukemia. BMC Cancer 2016; 16:269.

33. Fang Q, Zhao X, Li Q et al. IKZF1 alterations and expression of CRLF2 predict prognosis in adult Chinese patients with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2017; 58:127—137.

34. Ribera J, Morgades M, Zamora L et al. Prognostic significance of copy number alterations in adolescent and adult patients with precursor B acute lymphoblastic leukemia enrolled in PETHEMA protocols. Cancer 2015; 121:3809—3817.

35. Kim M, Park J, Kim DW et al. Impact of IKZF1 deletions on long-term outcomes of allo-SCT following imatinib-based chemotherapy in adult Philadelphia chromosome-positive ALL. Bone Marrow Transplant 2015; 50:354—362.

36. Kobitzsch B, Gokbuget N, Schwartz S et al. Loss-of-function but not dominant-negative intragenic IKZF1 deletions are associated with an adverse prognosis in adult BCR-ABL-negative acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2017; 102:1739—1747.

37. Moorman AV, Schwab C, Ensor HM et al. IGH@ translocations, CRLF2 deregulation, and microdeletions in adolescents and adults with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2017; 30:3100—3108.

38. Паровичникова Е. Н., Клясова Г. А., Исаев В. Г. и др. Первые итоги терапииPh-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009. Тер архив2011; 83:7—11.

39. Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Соколов А. Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острыхPh-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных(итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов — RALL). Онкогематология2014; 3:6—15.

40. Bene MC, Nebe T, Bettelheim P et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: A consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia 2011; 25:567—574.

41. Bene MC, Castoldi G, Knapp W et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9:1783—1786.

42. Borowitz MJ, Pullen DJ, Shuster JJ et al. Minimal residual disease detection in childhood precursor-B-cell acute lymphoblastic leukemia: Relation to other risk factors. A Children’s Oncology Group study. Leukemia 2003; 17:1566—1572.

43. Попов А. M., Вержбицкая Т. Ю., Фечина Л. Г. и др. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых анало-гов в костном мозге. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика2016; 9:302—313.

44. Попов А. М., Белевцев М. В., Боякова Е. В. и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология2016; 11:64—73.

45. Сидорова Ю. В., Сорокина Т. В., Бидерман Б. В. и др. Определение минимальной остаточной болезни у больныхB-клеточным хроническим лимфолейкозом методом пациент-специфической ПЦР. Клиническая лабораторная диагностика2011; 12:22—24.

46. Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Соколов А. Н. и др. Острые В-лимфобластные лейкозы взрослых: выводы из Российского проспективного многоцентрового исследования ОЛЛ-2009. Тер архив2017; 89:10—17.

47. Martinelli G, Iacobucci I, Storlazzi CT et al. IKZF1 (Ikaros) deletions in BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease-free survival and high rate of cumulative incidence of relapse: A GIMEMA AL WP report. J Clin Oncol 2009; 27:5202—5207.

48. Othman MAK, Melo JB, Carreira IM et al. High rates of submicroscopic aberrations in karyotypically normal acute lymphoblastic leukemia. Mol Cytogenetic 2015; 8:1—12.

49. Kavianpour M, Ketabchi N, Saki N. Prognostic significance of aberrant expression of CD markers in acute lymphoblastic leukemia. Magazine Eur Med Oncol 2017; 10:164—169.

50. Bhushan B, Chauhan PS, Saluja S et al. Aberrant phenotypes in childhood and adult acute leukemia and its association with adverse prognostic factors and clinical outcome. Clin Exp Med 2010; 10:33—40.

51. Suggs JL, Cruse JM, Lewis RE. Aberrant myeloid marker expression in precursor B-cell and T-cell leukemias. Exp Mol Pathol 2007; 83:471—473.

52. Suggs JL, Cruse JM, Lewis RE. Aberrant myeloid marker expression in precursor B-cell and T-cell leukemias. Exp Mol Pathol 2007; 83:471—473.

53. Iacobucci I, Storlazzi CT, Cilloni D et al. Identification and molecular characterization of recurrent genomic deletions on 7p12 in the IKZF1 gene in a large cohort of BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia patients. Hematology 2009; 114:2159—2167.

54. Yu W, Nagaoka H, Jankovic M et al. Continued RAG expression in late stages of B cell development and no apparent re-induction after immunization. Nature 1999; 400:682—687.

55. Цаур Г. А., Друй А. E., Солодовников А. Г. и др. Делеции гена IKZF1 — независимый прогностический фактор у детей с острым лимфобластным лейкозом изB-линейных предшественников. Онкогематология2016; 11:32—48.

56. Dhedin N, Huynh A, Maury S et al. Role of allo-SCT in adult Ph(-) ALL. Blood 2015; 125:2486—2497.