АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАКТОРА XIII И КОНЦЕНТРАТА ФИБРИНОГЕНА НА ФОРМИРОВАНИЕ И ЛИЗИС КРОВЯНОГО СГУСТКА ПРИ ИЗБЫТОЧНОМ ФИБРИНОЛИЗЕ, ИНДУЦИРОВАННОМ ТКАНЕВЫМ И УРОКИНАЗНЫМ АКТИВАТОРОМ ПЛАЗМИНОГЕНА

Цель исследования. Сравнить влияние транексамовой кислоты (ТКК), фактора XIII (FXIII) и концентрата фибриногена на формирование и лизис кровяного сгустка в условиях гиперфибринолиза, индуцированного с помощью тканевого (tPA) или урокиназного (uPA) активатора плазминогена in vitro.
Материалы и методы. В образцы цитратной крови, полученной от 28 взрослых здоровых добровольцев, добавляли 10 мкг/мл ТКК, 2 МЕ/мл концентрата FXIII или 3 мг/мл концентрата фибриногена. Фибринолиз индуцировали добавлением к крови активатора плазминогена (tPA или uPA) в полумаксимальных эффективных концентрациях (90 и 33 МЕ/мл соответственно). Свертывание крови индуцировали рекальцификацией и добавлением препарата тканевого фактора. Формирование и лизис сгустка изучали методом ротационной тромбоэластометрии.
Результаты. Добавление к крови ТКК вызывало увеличение плотности сгустка в присутствии tPA и оказывало выраженный антифибринолитический эффект вне зависимости от вида действующего активатора плазминогена. Добавление FXIII в условиях как tPA-, так и uPA-индуцированного гиперфибринолиза способствовало увеличению плотности сгустка и повышению его устойчивости к лизису. Добавление концентрата фибриногена в присутствии tPA приводило к повышению плотности и фибринолитической устойчивости сгустка. В отличие от этого, в присутствии uPA добавление концентрата фибриногена вызывало противоположный — профибринолитический — эффект, который выражался в снижении плотности сгустка и увеличении скорости его лизиса. Аналогичный эффект фибриногена обнаруживался в обогащенной тромбоцитами плазме и плазме без клеточных микрочастиц.
Заключение. Эффект от применения гемостатиков в условиях гиперфибринолиза существенно зависит от вида действующего активатора плазминогена. При выборе метода коррекции гемостатического потенциала крови необходим анализ механизмов индукции гиперфибринолиза

1. Kolev K, Longstaff C. Bleeding related to disturbed fibrinolysis. Br J Haematol 2016; 175:12—23.

2. Davenport RA, Guerreiro M, Frith D et al. Activated protein C drives the hyperfibrinolysis of acute traumatic coagulopathy. Anesthesiology 2017; 126:115—127.

3. Kojima T, Gando S, Morimoto Y et al. Systematic elucidation of effects of tranexamic acid on fibrinolysis and bleeding during and after cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Res 2001; 104:301—307.

4. Saner FH, Gieseler RK, Akız H et al. Delicate balance of bleeding and thrombosis in end-stage liver disease and liver transplantation. Digestion 2013; 88:135—144.

5. Huang D, Yang Y, Sun J et al. Annexin A2-S100A10 heterotetramer is upregulated by PML/RARαfusion protein and promotes plasminogen-dependent fibrinolysis and matrix invasion in acute promyelocytic leukemia. Front Med 2017; 11:410—422.

6. Uchiba M, Imamura T, Hata H et al. Excessive fibrinolysis in AL-amyloidosis is induced by urokinae-type plasminogen activator from bone marrow plasma cells. Amyloid 2009; 16:89—93.

7. Prokopchuk-Gauk O, Brose K. Tranexamic acid to treat life-threatening hemorrhage in prostate cancer associated disseminated intravascular coagulation with excessive fibrinolysis. Cureus 2015; 7:e428.

8. Pawlak K, Buraczewska-Buczko A, Pawlak D et al. Hyperfibrinolysis, uPA/suPAR system, kynurenines, and the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic renal failure on conservative treatment. Am J Med Sci 2010; 339:5—9.

9. Weitz JI, Leslie B. Urokinase has direct catalytic activity against fibrinogen and renders it less clottable by thrombin. J Clin Invest 1990; 86:203—212.

10. Биткова Е. Е., Тимербаев В. Х., Хватов В. Б. и др. Влияние отечественных препаратов — ингибиторов фибринолиза на агрегантное состояние крови и объем операционной кровопотери у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология2014; 2:59—64.

11. Буланов А. Ю., Прасолов Н. В. Средства фармацевтического гемостаза в современной клинической практике. Тольяттинский медицинский консилиум2013; 3—4:25—29.

12. Shenkman B, Livnat T, Budnik I et al. Plasma tissue-type plasminogen activator increases fibrinolytic activity of exogenous urokinase-type plasminogen activator. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23:729—733.

13. Gall L, Brohi K, Davenport R. Diagnosis and treatment of hyperfibrinolysis in trauma (a European perspective). Semin Thromb Hemost 2017; 43:224—234.

14. Буланов А. Ю. Роль тромбоэластографии в трансфузионной терапии посттравматической коагулопатии. Трансфузиология2011; 12:47—55.

15. Ройтман Е. В. «Проблема гемостаза» в лабораторной диагностике. Поликлиника2016; 1—3:29—36.

16. Жибурт Е. Б. Менеджмент крови пациента при критическом кровотечении. Эффективная фармакотерапия2014; 6:20—27.

17. Чарная М. А., Дементьева И. И. Аминокапроновая или транексамовая кислоты в кардиохирургии: что? где? когда? Обзор литературы. Часть 1. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия2016; 9:72—77.

18. Roberts I, Edwards P, Prieto D et al. Tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploration of benefits and harms. Trials 2017; 18:48.

19. Varju I, Tenekedjiev K, Keresztes Z et al. Fractal kinetic behavior of plasmin on the surface of fibrin meshwork. Biochemistry 2014; 53:6348—6356.

20. Krishnamurti C, Vukelja SJ, Alving BM. Inhibitory effects of lysine analogues on t-PA induced whole blood clot lysis. Thromb Res 1994; 73:419—430.

21. Silva MMCG, Thelwell C, Williams SC et al. Regulation of fibrinolysis by C-terminal lysines operates through plasminogen and plasmin but not tissue-type plasminogen activator. J Thromb Haemost 2012; 10:2354—2360.

22. Stewart RJ, Fredenburgh JC, Weitz JI. Characterization of the interactions of plasminogen and tissue and vampire bat plasminogen activators with fibrinogen, fibrin, and the complex of D-dimer noncovalently linked to fragment E. JBC 1998; 273:18292—18299.

23. Takada A, Makino Y, Takada Y. Effects of tranexamic acid on fibrinolysis, fibrinogenolysis and amidolysis. Thromb Res 1986; 42:39—47.

24. Takada A, Sugawara Y, Takada Y. Enhancement of the activation of Glu-plasminogen by urokinase in the simultaneous presence of tranexamic acid or fibrin. Haemostasis 1989; 19:26—31.

25. Stief TW. In vitro simulation of thrombolysis inhibition. Clin Appl Thromb Hemost 2008; 14:234—237.

26. Hijazi N, Abu Fanne R, Abramovitch R et al. Endogenous plasminogen activators mediate progressive intracerebral hemorrhage after traumatic brain injury in mice. Blood 2015; 125:2558—2567.

27. Cushing MM, Fitzgerald MM, Harris RM et al. Influence of cryoprecipitate, factor XIII, and fibrinogen concentrate on hyperfibrinolysis. Transfusion 2017; 57:2502—2510.

28. Aisina RB, Mukhametova LI. Structure and function of plasminogen/ plasmin system. Russ J Bioorg Chem 2014; 40:590—605.

29. Hethershaw EL, Cilia La Corte AL, Duval C et al. The effect of blood coagulation factor XIII on fibrin clot structure and fibrinolysis. J Thromb Haemost 2014; 12:197—205.

30. Rijken DC, Uitte de Willige S. Inhibition of fibrinolysis by coagulation factor XIII. Biomed Res Int 2017; 2017:1209676.

31. Solomon C, Korte W, Fries D et al. Safety of factor XIII concentrate: analysis of more than 20 years of pharmacovigilance data. Transfus Med Hemother 2016; 43:365—373.

32. Gladner JA, Nossal R. Effects of crosslinking on the rigidity and proteolytic susceptibility of human fibrin clots. Thromb Res 1983; 30:273— 288.

33. Francis CW, Marder VJ. Increased resistance to plasmic degradation of fibrin with highly crosslinked alpha-polymer chains formed at high factor XIII concentrations. Blood 1988; 71:1361—1365.

34. Жибурт Е. Б. Менеджмент крови пациента при критическом кровотечении и массивной трансфузии. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова2013; 8:71—77.

35. Галстян Г. М., Берковский А. Л., Журавлев В. В. и др. Нужны ли в России препараты фибриногена? Анестезиология и реаниматология 2014; 3:49—59.

36. Ryan EA, Mockros LF, Weisel JW et al. Structural origins of fibrin clot rheology. Biophys J 1999; 77:2813—2826.

37. Lijnen HR, Van Hoef B, Collen D. Influence of cyanogen-bromide-digested fibrinogen on the kinetics of plasminogen activation by urokinase. Eur J Biochem 1984; 144:541—544.