Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ТЯЖЕЛОЙ И ДИАЛИЗ-ЗАВИСИМОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-283-296

Полный текст:

Аннотация

Введение. Поражение почек в дебюте множественной миеломы (ММ) имеет место у 20–40 % больных, что в 2–4 % случаев требует начала проведения заместительной почечной терапии. Ухудшение функции почек ассоциируется с высоким риском ранней смерти, частыми осложнениями и ухудшением качества жизни.

Цель представленной работы — анализ лечения больных впервые диагностированной ММ, осложненной тяжелой и диализ-зависимой почечной недостаточностью.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование (11.2014–11.2017) включено 62 больных ММ со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2. Критерии включения — концентрация свободных легких цепей в сыворотке крови >500 мг/л и селективный характер протеинурии. Критерий исключения — диагностированный AL-амилоидоз. В зависимости от необходимости проведения гемодиализа больные были разделены на две группы: (I) не нуждающиеся в нём (n = 16) и (II) диализ-зависимые больные (n = 46).

Результаты. В индукции использовали бортезомиб-содержащие программы: VCD — 41 (66,1 %), PAD — 2 (3,2 %), VD — 12 (19,4 %) и VMP — 7 (11,3 %). Высокодозная консолидация с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток реализована у 10 (16,1 %) больных. Частота общего противомиеломного ответа по группам составила 64,3 и 85,3 % (р = 0,047), включая полные и строгие полные ремиссии в 14,3 и 14,7 % случаев. Почечного ответа достигли 57,2 и 23,5 % (р = 0,032) больных. При медиане наблюдения 32,1 мес. по всей когорте медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 14,5 мес., 3-летняя ВБП — 27,4 ± 6,6 %, медиана общей выживаемости (ОВ) — 33,6 мес. и 3-летняя ОВ — 41,5 ± 7,7 %. Различий между группами сравнения по показателям выживаемости нет. По выборке оцененных больных (n = 48) достижение любого почечного ответа ассоциировалось с улучшением показателей 3-летней ВБП 61,1 ± 11,5 % против 17,7 ± 7,7 % (р = 0,045), ОВ 72,2 ± 10,6 % против 38,1 ± 10,4 % (р = 0,069). Предиктором почечного ответа оказалось время, прошедшее между первой процедурой гемодиализа и стартом противомиеломной химиотерапии. В группе больных, достигших почечного ответа, среднее время составило 8,6 (95 % доверительный интервал 3,5–13,7) дня против 42,5 (12,6–72,5) дня больных без ответа (p = 0,045).

Заключение. Применение схем на основе бортезомиба обеспечивает высокую частоту противоопухолевых ответов с вероятностью прекратить диализ у 23,5 % зависимых больных. К возможным причинам низкой частоты почечного ответа можно отнести позднюю диагностику ММ как причины поражения почек и отсутствие доступа к новым противомиеломным препаратам в случае необходимости смены индукционной терапии. 

Для цитирования:


Семочкин С.В., Желнова Е.И., Мисюрина Е.Н., Марьин Д.С., Ушакова А.И., Каримова Е.А., Барях Е.А., Толстых Т.Н., Маврина Е.С., Юрова Е.В., Черкасова А.В., Гришина Е.Ю., Гаглоева Д.Э., Яцков К.В., Котенко О.Н., Лысенко М.А. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ТЯЖЕЛОЙ И ДИАЛИЗ-ЗАВИСИМОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):283-296. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-283-296

For citation:


Semochkin S.V., Zhelnova E.I., Misyurina E.N., Maryin D.S., Ushakova A.I., Karimova E.A., Baryakh E.A., Tolstykh T.N., Mavrina E.S., Yurova E.V., Cherkasova A.V., Grishina E.Y., Gagloeva D.E., Yatskov K.V., Kotenko O.N., Lysenko M.A. CLINICAL IMPORTANCE OF RENAL RECOVER ON OUTCOMES OF NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA PATIENTS WITH SEVERE AND DIALYSIS-DEPENDENT KIDNEY FAILURE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):283-296. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-283-296

Введение

Почечная недостаточность (ПН) представляет собой жизнеугрожающее и достаточно частое осложнение симптоматической множественной миеломы (ММ). Ухудшение функции почек имеет место у 20—40 % больных впервые диагностированной ММ, которая в 2—4 % случаев может манифестировать с тяжелого острого повреждения почек (ОПП), требующего про­ведения заместительной почечной терапии [1]. Кроме того, ПН может развиться еще у четверти больных уже на этапе рецидивирующей и рефрактерной ММ у которых исходно подобной проблемы не было [2]. Поражение почек при ММ ассоциируется с высоким риском ранней смерти, частыми госпитализациями вследствие осложнений, обусловленных центральным венозным катетером, инфекций, белковых и электро­литных нарушений, с ухудшением качества жизни и удорожанием лечения [3, 4].

Чаще всего ОПП при ММ является следствием избы­точной продукции миеломными клетками свободных легких цепей (СЛЦ) моноклонального иммуноглобу­лина, превышающей способности клеток канальцев их реабсорбировать и катаболизировать. Усиленный эндоцитоз СЛЦ клетками проксимальных канальцев приводит к активации в них сигнальных каскадов NF-kB и MAPK, секреции провоспалительных цитокинов (IL-6, CCL2, IL-8 и TGFβ) и, в итоге, к развитию интерстициального фиброза и гибели перегруженных белком клеток [5]. Нереабсорбированные СЛЦ соеди­няются с белком Тамма—Хорсфалла, образуя в прос­вете канальцев восковидные цилиндры (“cast" нефро­патия) [6]. Развитие восходящей обструкции на фоне усиливающегося фиброза и прогрессивной гибели клеток проксимальных канальцев со временем приво­дит к формированию необратимой хронической болез­ни почек (ХБП) [5, 6].

Современная химиотерапия позволяет в части слу­чаев восстановить функцию почек, что ассоциирует­ся с улучшением общей выживаемости (ОВ) таких больных. В силу очевидных обстоятельств больных с тяжелым повреждением почек, как правило, исклю­чают из клинических исследований, поэтому данные по эффективности терапии с помощью новых режимов в этой ситуации отсутствуют. Текущие рекомендации фактически основаны на опыте небольших исследова­ний или ретроспективном анализе серии клинических наблюдений. Чаще всего для лечения больных впер­вые диагностированной ММ, осложненной умеренной и тяжелой ПН, используются триплеты на основе ком­бинации ингибитора протеасомы бортезомиба и дексаметазона [1]. Данные в отношении диализ-зависимых больных носят ограниченный характер. Эффектив­ность высокоселективных мембран (high cut-off) для ге­модиализа, способных задерживать легкие цепи имму­ноглобулинов, вызывает сомнения [7, 8]. Таким образом, оптимальная терапия обсуждаемой категории больных очевидным образом нуждается в уточнении.

Целью работы явился анализ лечения больных впер­вые диагностированной ММ, осложненной тяжелой и диализ-зависимой ПН с помощью бортезомиб-содер- жащих программ.

Больные и методы

В ретроспективное исследование, проведенное в пе­риод с ноября 2014 г. по ноябрь 2017 г., было включено 62 больных тяжелой ПН со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2. Для расче­та СКФ использовали формулу CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [9]. Услови­ем включения больного в представленный анализ была концентрация вовлеченной СЛЦ в сыворотке крови >500 мг/л и селективный характер протеинурии (аль­бумин <25 %), что при отсутствии других очевидных причин позволяет предполагать “cast" нефропатию. В качестве критерия исключения рассматривался ди­агностированный на любом этапе ведения AL-амилоидоз любой анатомической локализации. Для целей по­следующего анализа больные были разделены на две группы: (I) которым не требовалось проведение гемо­диализа (п = 16) и (II) которым заместительная почеч­ная терапия была необходима (п = 46).

Больные получали индукционную противомиеломную химиотерапию и заместительную почечную те­рапию в условиях ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ (г. Москва). Обеспечивалась сходная сопроводительная терапия и проведение индукции с помощью бортезомиб-содержащих программ. В работе использовались стандарт­ные высокопоточные гемодиализаторы c модифициро­ванными полисульфоновыми мембранами площадью 1,5-2,0 м2.

Инициальный сбор данных включал сведения анам­неза, результаты физикального осмотра, определение стандартных лабораторных параметров, включая кон­центрацию β2-микроглобулина, общего белка и белко­вых фракций крови, иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, СЛЦ сыворотки кро­ви, кальция и креатинина крови, стандартное рент­генологическое обследование костной системы, а при наличии показаний — компьютерную томогра­фию или магнитно-резонансную томографию костей и мягких тканей и биопсию костного мозга. Молеку­лярно-генетическое исследование выполнено по кост­ному мозгу с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) зондов к t(4;14), t(14;16), del(17p) и +1q21 у 18 (29,0 %) боль­ных. Данные по нежелательным явлениям выбраны из первичной медицинской документации и ограни­чены первыми 4 циклами индукции. События клас­сифицировали в соответствии с общими критериями токсичности NCI (версия 4.0) [10].

Для оценки почечного ответа использовали крите­рии Международной рабочей группы по множествен­ной миеломе (International Myeloma Working Group, IMWG) 2010 г. [1]. Полный почечный ответ (ППО) диагностировали при значительном увеличении СКФ по сравнению с базовым уровнем до >60 мл/мин/1,73 м 2; частичный почечный ответ (ЧПО) — как увеличение СКФ с <15 до 30-50 мл/мин/1,73 м 2 и минимальный почечный ответ (МПО) в случае улучшения базовой СКФ с <15 до 15-29 мл/мин/1,73 м 2 или, если исходное значение составляло 15-29 мл/мин/1,73 м 2, то улучше­ние до 30-59 мл/мин/1,73 м 2. Любой почечный ответ предусматривал отсутствие зависимости от гемодиа­лиза. Противоопухолевый ответ оценивали по стан­дартным критериям IMWG 2006 г. [11].

Статистический анализ. Количественные перемен­ные, если не указано специально, представлены в ста­тье как среднее с 95 % доверительным интервалом (ДИ) среднего. Оценку значимости различий между качественными характеристиками выборки выполня­ли с помощью непараметрического теста хи-квадрат Пирсона. Общую выживаемость (ОВ) оценивали от даты начала терапии до даты смерти или последне­го контакта с больным. Выживаемость без прогресси­рования (ВБ) рассчитывали от момента начала про- тивомиеломной терапии до прогрессирования ММ или смерти от любой причины. Сравнение показателей выживаемости между группами проводили с помощью теста log rank. Показатели выживаемости рассчитаны с помощью метода Каплана—Мейера по состоянию на 01.07.2019. Поиск потенциальных прогностических факторов в отношении вероятности достижения по­чечного ответа проводили с помощью дисперсионно­го анализа (Analysis of Variance, ANOVA). Равенство дисперсий между группами оценивали с помощью Е-критерия Ливиня. Для проверки нулевой гипотезы, отсутствия значимости отдельных предикторов отве­та использовали непараметрический критерий согла­сия Колмогорова — Смирнова. Для статистического анализа использовано программное обеспечение IBM SPSS v23.

Результаты

Инициальные характеристики больных представле­ны в таблице 1.

 

Таблица 1. Инициальные характеристики больных впервые диагностированной ММ

Table 1. Baseline characteristics of the patients with newly diagnosed multiple myeloma

 

Параметры

Parameters

Группа I Group I (n = 16)

Группа II Group II (n = 46)

Всего All patients (n = 62)

Сопутствующая кардиопатология, n (%):

Concomitant cardiopathology, n (%):

ишемическая болезнь сердца, n (%)

coronary artery disease (CAD), n (%)

хроническая сердечная недостаточность (>2 NY), n (%)

congestive heart failure (>2 NY), n (%)

нарушения ритма, n (%)

arrhythmia, n (%)

артериальная гипертензия, n (%)

arterial hypertension, n (%)

10 (62,5 %)

3 (18,8 %)

2 (12,5 %)

1 (6,3 %)

9 (56,3 %)

28 (60,9 %)

19 (41,3 %)

9 (19,6 %)

7 (15,2 %)

19 (41,3 %)

38 (61,3 %)

22 (35,5 %)

11 (177 %)

8 (12,9 %)

28 (45,2 %)

Примечание. * — данные представлены как среднее (95 % доверительный интервал для среднего значения); ** — p < 0,001; ***t(4;14], t(14;16], del(17p] и/или +1 q21.

Note. *data are presented as mean (95 % Confidence interval); **p < 0.001; ***t(4;14), t(14;16), del(17p) and/or + 1q21; CKD-EPI — Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

 

Медиана возраста больных составила 62 года (раз­брос 42-78 лет). Старше 65 лет был 21 (33,9 %) больной. Тридцать четыре больных (54,8 %) были лицами муж­ского пола. Группы сравнения по демографическим показателям не различались.

В когорте диализ-зависимых больных (группа II) средняя СКФ была значимо ниже — 6,0 (95 % довери­тельный интервал (ДИ) 4,4-7,6) мл/мин/1,73 м2, чем у независимых (группа I) — 22,2 (95 % ДИ 16,4-29,2) мл/мин/1,73 м2 (р < 0,001), а секреция СЛЦ в сыворотке крови выше — 7400 (95 % ДИ 3440-10840) против 2900 (95 % ДИ 780-5020) мг/л (р < 0,001). Средняя величина экскреции белка с мочой составила 2,7 (95 % ДИ 1,7-3,8) г/сутки без различия между группами. Секреция кап­па СЛЦ имела место в 40 (64,6 %) случаях, лямбда — 18 (29,0 %). Средняя концентрация β2-микроглобулина в сыворотке крови составила 17,6 (95 % ДИ 14,8-20,4) мг/л также без отличий по группам.

Гиперкальциемия имела место в 8 случаях (12,9 %). Остеодеструктивный синдром подтвержден у 42 боль­ных (71,2 %). Почти у всех больных наблюдалась ане­мия — 55 (88,7 %) со средним значением концентрации гемоглобина 82 (95 % ДИ 77-86) г/л. Миелома высоко­го цитогенетического риска верифицирована при ис­следовании трети исследованных аспиратов костного мозга. Большинство больных имели клинически зна­чимую кардиологическую патологию — 38 (61,3 %), включая ишемическую болезнь сердца — 22 (35,5 %) и артериальную гипертензию — 28 (45,2 %). Сущест­венных различий между группами сравнения по вы­шеперечисленным параметрам не было.

Сведения по особенностям проведения первой ли­нии терапии ММ представлены в таблице 2. Среднее время от момента диагностики повреждения почек до начала противомиеломной терапии в группе I со­ставило 45,7 (95 % ДИ 2,7-88,7) дня против 93,4 (95 % ДИ 41,7-145,1) дня в группе II (р = 0,004). В качестве индукции программу VD (бортезомиб, дексаметазон) получили 12 (19,4 %), VCD (VD плюс циклофосфа- мид) — 41 (66,1 %), PAD (VD плюс доксорубицин) — 2 (3,2 %) и VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон) — 7 (11,3 %) больных.

 

Таблица 2. Сведения по индукционной терапии множественной миеломы

Table 2. Information on induction therapy of multiple myeloma

Параметры

Parameters

Группа I

Group I (n =16)

Группа II

Group II (n = 46)

Всего

All patients (n = 62)

Период набора больных

Patient recruitment period

11.2014-10.2017

12.2014-11.2017

11.2014-11.2017

Медиана времени от диагностики ПН до начала химиотерапии ММ (разброс), дней

Median time from the diagnosis of renal failure to the beginning of MM chemotherapy (range), days

21 (1-287)

39 (1-940)

25 (1-940)

Медиана времени от 1-й процедуры гемодиализа до начала химиотерапии ММ (разброс), дней

Median time from the first hemodialysis procedure to the start of MM che­motherapy (range), days

 -

12 (1-318)

12 (1-318)

Индукционная терапия:

Induction therapy:

VCD, n (%)

PAD, n (%)

VD, n (%)

VMP, n (%)

12 (75,0 %) 0 (0 %)

2 (12,5 %) 2 (12,5 %)

29 (63,0 %) 2 (4,3 %) 10 (21,7 %) 5 (10,9 %)

41 (66,1 %) 2 (3,2 %) 12 (19,4 %) 7 (11,3 %)

Смена индукционного режима в случае недостаточного ответа, n (%):

Change of induction therapy in case of insufficient response, n (%):

VRD, n (%)

BBD, n (%)

3 (18,8 %) 0 (0 %)

5 (10,9 %) 1 (2,2 %)

8 (12,9 %) 1 (1,6 %)

Медиана количества циклов индукционной терапии (разброс)

Median number of cycles of induction therapy (range)

4 (1-6)

5 (1-8)

5 (1-8)

Высокодозная химиотерапия и ауто-ТГСК, n (%)

High dose chemotherapy and auto-HSCT, n (%)

2 (12,5 %)

8 (17,4 %)

10 (16,1 %)

Поддерживающая терапия:

Maintenance:

бортезомиб (монотерапия), n (%)

bortezomib (monotherapy), n (%) леналидомид (монотерапия), n (%)

lenalidomide (monotherapy), n (%) схема МР, n (%)

protocol МР, n (%)

5 (31,3 %)

2  (12,5 %)

3  (18,8 %)

19 (41,3 %) 5 (10,9 %) 8 (17,4 %)

24 (38,7 %) 7 (11,3 %) 11 (17,7 %)

Индукционная летальность (первые 60 дней), n (%)

Induction mortality (first 60 days), n (%)

0 (0 %)

6 (13,0 %)

6 (9,7 %)

Выбыли из исследования в пределах первых 6 мес. (не оценен ответ на терапию), n (%)

Excluded from the study within the first 6 mon. (response not evaluated), n (%)

2 (12,5 %)

12 (26,1 %)

14 (22,6 %)

Смена индукционной терапии на программу VRD (VD плюс леналидомид) и BBD (VD плюс бендамустин) ввиду неэффективности стартовой комбинации потребовалась в 8 (12,9 %) и 1 (1,6 %) случаях соот­ветственно. Высокодозную терапию с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) удалось реализовать у 10 (16,1 %) больных, включая 3 случая тандемных трансплантаций. Индукционная летальность за пер­вые 60 дней терапии составила 9,7 %. Выбыли из ис­следования за первые 6 мес. вследствие смерти либо по причине чрезмерной токсичности (ранний пе­ревод на низкоинтенсивное поддерживающее лече­ние) — 2 (12,5 %) и 12 (26,1 %) больных I и II групп. В результате их исключения ответ на терапию оценен у 14 (87,5 %) и 34 (73,9 %) больных в соответствующих группах сравнения.

Данные по ответу на противомиеломную терапию представлены на рисунке 1. Частота общего ответа (>ЧР, частичная ремиссия) была ниже в группе боль­ных, независимых от гемодиализа — 64,3 %, по срав­нению с зависимыми — 85,3 % (р = 0,047). Полной ре­миссии (ПР) и строгой ПР (сПР) достигли 14,3 и 14,7 % больных, как минимум очень хорошей частичной ре­миссии (>ОХЧР) — 42,9 и 58,8 % соответственно.

Рисунок 1. Лучший противомиеломный ответ на первую линию терапии Примечание. * — p = 0,047; ЧР — частичная ремиссия, ОХЧР — очень хорошая частичная ремиссия, ПР — полная ремиссия и сПР — строгая полная ремиссия.

Figure 1. Best confirmed myeloma response on the first line therapy Note. * — p = 0.047; PR — partial response, VGPR — very good partial response, CR — complete response and sCR — strong complete response.

В общей сложности почечного ответа в процессе индукционной терапии достигли 16 (33,3 %) чело­век (табл. 3). Среди субъектов, исходно независимых от гемодиализа (группа I), почечный ответ был полу­чен у 8 (57,1 %) больных, включая 28,6 % ППО, 7,1 % ЧПО и 21,4 % МПО. В результате проведения индук­ционной химиотерапии стали независимыми от ге­модиализа 8 (23,5 %) больных группы II, достигнув ППО — 2,9 %, ЧПО — 8,8 % и МПО — 11,8 %. В це­лом частота ответов в группе больных, нуждавшихся в гемодиализе, была ниже, чем в группе не нуждав­шихся в заместительной почечной терапии (23,5 % против 57,1 %; р = 0,032). В более поздние сроки на­блюдения МПО достигли еще 2 больных из груп­пы II. У первого ответ был зарегистрирован после ре­ализации высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК, а у второго — в процессе проведения второй линии терапии с помощью комбинации леналидомида и дек- саметазона через 16 мес. от старта первой линии. Таким образом, в общей сложности независимыми от гемодиализа стали 10 (29,4 %) из 34 оцененных больных группы II.

 

Таблица 3. Лучший почечный ответ на индукционную противомиеломную терапию

Table 3. Best confirmed renal response on induction therapy of multiple myeloma

Параметры

Parameters

Группа I

Group I (n = 16)

Группа II

Group II (n = 46)

Всего

All patients (n = 62)

Оценено больных, n (%)

Patients evaluated, n (%)

14 (100 %)

34 (100 %)

48 (100 %)

ППО, n (%)

CRrenal, n (%)

4 (28,6 %)

1 (2,9 %)

5 (10,4 %)

ЧПО, n (%)

PRrenal, n (%)

1 (71 %)

3 (8,8 %)

4 (8,3 %)

МПО, n (%)

MRrenal, n (%)

3 (21,4 %)

4 (11,8 %)

7 (14,6 %)

Общий почечный ответ (>МПО), n (%)

Overall renal response (>MRrenal), n (%)

8 (571 %)

8 (23,5 %)*

16 (33,3 %)**

Примечание. * — p < 0,05; ППО — полный, ЧПО — частичный и МПО — минимальный почечный ответ; ** — дополнительно 2 (4,2 %) больных достигли МПО в поздние сроки.

Note. * — p < 0.05; CRrenal — complete, PR — partial, and MPR — minimal renal response; ** — additionally, 2 (4.2 %) patients achieved a late MPrenal.

 

Анализ клинически значимых нежелательных яв­лений, развившихся на протяжении первых 4 циклов химиотерапии, представлен в таблице 4. Гематологи­ческая токсичность, включая нейтропению и тромбоцитопению 4 ст., имела место в 11,3 и 17,7 % случаев соответственно, без различий между группами. Ча­стота инфекционных осложнений была выше в группе диализ-зависимых больных, включая случаи фебриль­ной нейтропении (4,3 % против 0 %), пневмонии (28,3 % против 6,3 %), сепсиса (13,0 % против 0 %) и клостридиального энтероколита (13,0 % против 0 %). Тром­ботические осложнения имели место исключительно у диализ-зависимых больных, включая тромбозы артериовенозной фистулы (7,1 % против 0 %) и подклю­чичной вены (4,3 % против 0 %). Острые психические нарушения возникли у двух больных каждой группы, что не позволило в дальнейшем проводить исходно на­значенную терапию. Вторая первичная злокачествен­ная опухоль (аденокарцинома толстого кишечника) была диагностирована у одного больного группы II при сроке наблюдения 1,5 мес.

 

Таблица 4. Клинически значимая гематологическая и негематологическая токсичность индукционной терапии ММ (циклы 1-4)

Table 4. Clinical significantly hematological and non-hematological toxicities following induction therapy of multiple myeloma (cycles 1-4)

Параметры

Parameters

Группа I

Group I (n = 16)

Группа II

Group II (n = 46)

Всего

All patients (n = 62)

Нейтропения (4 ст.), n (%)

Neutropenia (Gr. 4), n (%)

2 (12,5 %)

5 (10,9 %)

7 (11,3 %)

Тромбоцитопения (4 ст.), n (%)

Thrombocytopenia (Gr. 4), n (%)

3 (18,8 %)

8 (174 %)

11 (17,7 %)

Фебрильная нейтропения, n (%)

Febrile neutropenia, n (%)

0 (0 %)

2 (4,3 %)

2 (3,2 %)

Пневмония, n (%)

Pneumonia, n (%)

1 (6,3 %)

13 (28,3 %)

14 (22,6 %)

Сепсис, n (%)

Sepsis, n (%)

0 (0 %)

6 (13,0 %)

6 (9,7 %)

Инфекция Clostridium difficile, n (%)

Clostridium difficile infection, n (%)

0 (0 %)

6 (13,0 %)

6 (9,7 %)

Энтеропатия, ассоциированная с применением бортезомиба, n (%)

3 (18,8 %)

3 (6,5 %)

6 (9,7 %)

Herpes zoster, n (%)

2 (12,5 %)

3 (6,5 %)

3 (4,8 %)

Тромбоз артериовенозной фистулы, n (%)

Thrombosis of arteriovenous fistulas, n (%)

-

5 (71 %)

5 (8,1 %)

Тромбоз подключичной вены, n (%)

Subclavian vein thrombosis, n (%)

0 (0 %)

2 (4,3 %)

2 (3,2 %)

Нарушения ритма, n (%)

Arrhythmia, n (%)

0 (0 %)

2 (4,3 %)

2 (3,2 %)

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности, n (%)

Decompensated heart failure, n (%)

2 (12,5 %)

2 (4,3 %)

4 (6,5 %)

Периферическая нейропатия (2-3 ст.), n (%)

Peripheral neuropathy (Gr. 2-3), n (%)

4 (25,0 %)

4 (8,7 %)

8 (12,9 %)

Острые психические нарушения, n (%)

Acute mental disorders, n (%)

2 (12,5 %)

2 (6,5 %)

4 (6,5 %)

При медиане наблюдения за выжившими больны­ми 32,1 мес. по всей группе медиана ВБП составила 14,5 мес., 3-летняя ВБП — 27,4 ± 6,6 %. Статистиче­ски значимых различий по показателям ВБП между группами сравнения не получено (рис. 2). Медиана ВБП составила 11,9 и 15,0 мес. для I и II группы со­ответственно, а 3-летняя ВБП — 26,7 ± 11,4 и 30,5 ± 7,5% (р = 0,568). Наилучшие показатели 3-летней ВБП получены для больных, достигших ПР или лучшего ответа, — 57,1 ± 15,7 % и ОХЧР — 52,6 ± 11,5 %.

 

Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных с впервые диагностированной ММ, осложненной тяжелой ПН

Figure 2. Progression free survival (PFS) for patients with newly diagnosed multiple my­eloma complicated by severe kidney failure

 

Медиана ОВ по всем больным составила 33,6 мес., 3-летняя ОВ — 41,5 ± 7,7 %. Различий между груп­пами сравнения также не выявлено (рис. 3). Медиана ОВ в обеих группах составила 33,6 мес., показатели 30 мес. ОВ — 52,5 ± 13,5 и 42,3 ± 8,3 % соответственно. По состоянию на момент проведения настоящего ана­лиза умерло в общей сложности 7 (43,8 %) и 22 (47,8 %) больных из двух групп. Причинами смерти в группе I была непосредственно прогрессия ММ — 5 (31,3 %) и инфекционные осложнения, связанные с противо­опухолевой терапией — 2 (12,5 %). В группе II вследст­вие прогрессии ММ умерло 11 (23,9 %), инфекций — 8 (17,4 %), сердечно-сосудистых и тромботических осложнений — соответственно 1 (2,2 %) и 2 (4,3 %) больных.

 

Рисунок 3. Общая выживаемость (ОВ) с впервые диагностированной ММ, осложненной тяжелой ПП

Figure 3. Overall survival (OS) for patients with newly diagnosed multiple myeloma complicated by severe kidney failure

 

По всей выборке оцененных больных (п = 48) дости­жение любого почечного ответа ассоциировалось с су­щественным улучшением показателей 3-летней ВБП 61,1 ± 11,5 % против 17,7 ± 7,7 % (р= 0,045), медиана ВБП при текущем сроке наблюдения в когорте больных с по­чечным ответом не была достигнута против 11,4 мес. для больных без такового (рис. 4). Для диализ-зависи- мых больных (п = 34) достижение независимости от ге­модиализа также улучшало показатели выживаемости: 3-летняя ВБП 57,2 ± 10,1 % против 14,3 ± 13,2 % (р = 0,028) и медиана ВБП 31,6 против 6,2 мес. В отношении ОВ достоверных различий не выявлено, но прослежи­валась сходно направленная тенденция: 3-летняя ОВ 72,2 ± 10,6 % против 38,1 ± 10,4 % (р = 0,069).

 

Рисунок 4. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с почечным ответом

Figure 4. Progression free survival (PFS) according to renal response

 

Единственным предиктором почечного ответа, иден­тифицированным в настоящем исследовании, ока­залось время, прошедшее между первой процедурой гемодиализа и стартом противомиеломной химиоте­рапии. В группе больных, достигших почечного отве­та, в условиях однофакторного дисперсионного ана­лиза среднее время составило 8,6 (95 % ДИ 3,5—13,7) дня против 42,5 (95 % ДИ 12,6—72,5) дня (р = 0,038 для К-критерия Ливеня; р = 0,045 для критерия Кол­могорова — Смирнова). Ни один из других иссле­дованных параметров, включая время от появления первых признаков ПН до начала химиотерапии, демо­графические показатели, СКФ, концентрацию СЛЦ и β -микроглобулина в сыворотке крови, вариант кон­кретной бортезомиб-содержащей схемы, отдельные симптомы ММ (анемия, остеодеструкция), стадию по ISS и глубину противомиеломного ответа (ЧР или >ОХЧР), не влияли на вероятность восстановления функции почек.

Обсуждение

Миеломная нефропатия потенциально обратима, что определяет важность ранней диагностики и неза­медлительного начала системной противоопухолевой терапии [1]. На протяжении индукционной химио­терапии важны все компоненты сопроводительной терапии, включая коррекцию гиперкальциемии, адек­ватную гидратацию, заместительную терапию препа­ратами крови и фармакологический контроль системы гемостаза [12].

Цель противоопухолевой терапии в случае миеломной “cast" нефропатии заключается в том, чтобы максимально быстро прервать секрецию СЛЦ [1, 12]. Отсрочки в инициации терапии резко снижают ве­роятность восстановления функции почек. Высокие дозы дексаметазона очень быстро подавляют секре­цию СЛЦ, что особенно важно в неотложных ситу­ациях [13]. Наиболее изученным у больных ММ, осложненной тяжелой ПН, является ингибитор протеасомы первого поколения бортезомиб [14]. В одном из ранних исследований [15] было показано, что схе­ма PAD (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон) позволяет получить у больных (п = 68) впервые диаг­ностированной ММ, осложненной ОПП, противомиеломный ответ в 72 % и почечный ответ в 62 % случа­ев. Сравнение индукционных режимов PAD и VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) с после­дующей высокодозной терапией и ауто-ТГСК было целью рандомизированного исследования III фазы HOVON-65/GMMG-HD4 (п = 746). Подгрупповой анализ показал очевидное преимущество схемы PAD по сравнению с VAD как в отношении 3-летней ВБП (48 % против 16 %; р = 0,004), так и ОВ (74 % против 34 %; р < 0,001) у больных с почечной недостаточно­стью (креатинин > 2 мг/дл) [16]. Процитированные работы подтверждают, что миеломную “cast" нефро­патию оптимально лечить «триплетами», содержащи­ми бортезомиб и дексаметазон, а в качестве третье­го агента в указанных исследованиях использовать доксорубицин, преимущество которого заключается в отсутствии необходимости коррекции доз при лю­бой степени тяжести ПН [15, 16].

Менее токсичной альтернативой доксорубицину яв­ляется циклофосфамид (схема VCD). В немецком ран­домизированном исследовании ММ5 (п = 504) было показано, что VCD эффективнее PAD как в отноше­нии большей частоты >ОХЧР (37,0 % против 34,3 %; р = 0,001), так и меньшего риска прогрессии ММ (0,4 % против 4,8 %; р = 0,003) и более благоприятно­го профиля нежелательных явлений [17]. В исследо­вании Греческой миеломной группы [18] 83 больных с впервые диагностированной ММ, осложненной тяжелой ПН (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), включая 31 (37 %) с диализ-зависимой формой заболевания, по­лучали различные бортезомиб-содержащие комби­нации, в том числе VCD в 45 % случаев. В соответ­ствии с критериями IMWG почечного ответа в целом достигли 65 % больных, включая 48 % в диализ-зависимой группе [18]. В нашем исследовании в сходной по характеристикам когорте больных на бортезомиб- содержащей терапии (VCD — 66 %) почечного ответа достигли 33,3 % больных по всей группе и 23,5 % сре­ди диализ-зависимых больных. По данным НМИЦ гематологии Минздрава России, из 40 больных впер­вые диагностированной ММ, осложненной диализ- зависимой ПН, на бортезомиб-основанной индук­ции (VCD — 38 %) достигли почечного ответа 26 % больных [19]. В работе исследователей из МОНИ­КИ им. М.Ф. Владимирского на терапии RVP (леналидомид, бортезомиб, преднизолон) независимо­сти от гемодиализа достигли 2 (22 %) из 9 больных de novo ММ [20]. Назначение леналидомида требует редукции дозы препарата в соответствии с текущей СКФ [21]. Помалидомид представляет собой проти­воопухолевый иммуномодулятор третьего поколения в несколько раз превышающий по биологической ак­тивности леналидомид [22]. В исследовании ММ-013 у больных с рецидивирующей и рефрактерной ММ было показано, что фармакокинетика помалидомида в дозе 4 мг/день в комбинации с дексаметазоном не различалась у больных при любой степени тяжести ПН, включая ситуацию с заместительной почечной терапией [23]. Комбинация PVd (помалидомид, бор- тезомиб, дексаметазон) может быть прекрасной аль­тернативой у больных ПН [24]. Тяжелая ПН не явля­ется препятствием для выполнения ауто-ТГСК, а её выполнение несет очевидную пользу в отношении по­казателей выживаемости [25].

По данным Греческой группы [18], предиктором неу­дачи достижения почечного ответа была инициальная концентрация СЛЦ в сыворотке крови >11550 мг/л, а достижение противомиеломного ответа (>ЧР) в пре­делах первого месяца терапии, наоборот, было благо­приятным прогностическим фактором В работе ав­торов из НМИЦ гематологии [19] благоприятными предикторами почечного ответа были минимальная выраженность тубулоинтерстициального фиброза в нефробиоптате и противоопухолевый ответ в пре­делах первых 2 мес. терапии. Вероятность почечного ответа в настоящем исследовании была существенно выше в случае быстрого начала противоопухолевой терапии (8,6 против 42,5 дня; р = 0,045). Большинство больных в силу исходной симптоматики на первич­ном этапе обращаются к терапевтам или нефрологам, и закономерным образом диагностика и лечение ММ начинались с определенной задержкой, что снижало конечную эффективность лечения.

Достижение почечного ответа, по всей видимости, коррелирует с лучшей выживаемостью. В настоящем исследовании для диализ-зависимых больных с по­чечным ответом медиана ВБП составила 31,6 против 6,2 мес. (р = 0,028) для сохранивших зависимость от ге­модиализа. По нашим ранее опубликованным данным [26], факторами неблагоприятного прогноза у боль­ных ММ, осложненной диализ-зависимой ПН, были уровень NT-proBNP в сыворотке крови >7000 пг/мл (2-летняя ВБП 0 ± 0 % против 60,0 ± 18,2 %; р = 0,001) и суточный диурез на момент начала химиотерапии <925 мл/сут. (11,4 ± 10,7 % против 37,5 ± 16,1 %). В од­ном из сообщений Греческой миеломной группы [27] достижение почечного ответа у больных с диализ-зависимой ПН ассоциировалось с лучшей медианой ОВ (63 против 22 мес.; р = 0,002). Для больных с проти­воопухолевым ответом, но без почечного ответа, ме­диана ОВ составила 47 мес. против 62 мес. (р = 0,047) для больных с одновременным противоопухолевым и почечным ответами. Влияние почечного ответа на ОВ в нашем исследовании не выявлено, возможно, в связи с ограниченностью и гетерогенностью представленной выборки.

Таким образом, применение «триплетов» на осно­ве бортезомиба позволяет получить высокую частоту противоопухолевых ответов (79,2 %) с вероятностью прекратить диализ приблизительно у четверти за­висимых от данной процедуры больных ММ. К воз­можным причинам низкой частоты почечного ответа (23,5 %) у диализ-зависимых больных можно отнести позднюю диагностику ММ (медиана 39 дней от дебю­та ОПП), обусловленную ограниченными возможно­стями определения СЛЦ на уровне амбулаторных нефрологов и гематологов городской сети и отсутствие адекватного доступа к противоопухолевым иммуномо­дуляторам (леналидомид, помалидомид), что требует­ся для ранней модификации терапии в случае неудов­летворительного ответа уже после первых 1—2 циклов индукционного лечения.

Список литературы

1. Dimopoulos M.A., Terpos E., Chanan-Khan A. et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: A consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2010; 28(33): 4976–84. DOI: 10.1200/JCO.2010.30.8791.

2. Gavriatopoulou M., Terpos E., Kastritis E., Dimopoulos M.A. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2016; 17(16): 2165–77. DOI: 10.1080/14656566.2016.1236915.

3. Haynes R.J., Read S., Collins, G.P. et al. Presentation and survival of patients with severe acute kidney injury and multiple myeloma: a 20-year experience from a single centre. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(2): 419–26. DOI: 10.1093/ndt/gfp488.

4. Горошинская И.А., Франциянц Е.М., Зудерман Н.Е. и др. Показатели повреждения почек у больных множественной миеломой в процессе химиотерапевтического лечения. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63(12): 741–9. DOI: 10.18821/0869-2084-2018-63-12-741-749.

5. Walk J.C., Ayati B.P., Holstein S.A. Modeling the Effects of Multiple Myeloma on Kidney Function. Sci Rep. 2019; 9(1): 1726. DOI: 10.1038/s41598-018-38129-7

6. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бидерман Б.В. и др. Полиморфизмы гена уромодулина у больных каст-нефропатией при множественной миеломе. Терапевтический архив. 2017; 89(8): 68–71. DOI: 10.17116/terarkh201789868-71.

7. Krieter D.H., Devine E., Wanner C. et al. Clearance of drugs for multiple myeloma therapy during in vitro high-cutoff hemodialysis. Artif Organs. 2014; 38(10): 888–93. DOI: 10.1111/aor.12248.

8. Hutchison C.A., Cockwell P., Moroz V. et al. High cutoff versus high-fl ux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomibbased chemotherapy (EuLITE): a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Haematol. 2019; 6(4): 217–28. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30014-6.

9. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular fi ltration rate. Ann Intern Med. 2009; 150(9): 604–12. DOI: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006.

10. . https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

11. Durie B.G., Harousseau J.L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1467–73. DOI: 10.1038/sj.leu.2404284.

12. Салогуб Г.Н., Степанова Н.В., Подгаецкая О.Ю. Поражение почек при множественной миеломе. Гематология и трансфузиология. 2010; 55(3): 25–33.

13. Sanders P.W., Booker B.B. Pathobiology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins. J Clin Invest. 1992; 89(2): 630–9. DOI: 10.1172/JCI115629.

14. Chanan-Khan A.A., Kaufman J.L., Mehta J. et al. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: A multicenter retrospective study. Blood. 2007; 109(6): 2604–6. DOI: 10.1182/ blood-2006-09-046409.

15. Ludwig H., Adam Z., Hajek R. et al. Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma: Results of a phase II study. J Clin Oncol. 2010; 28(3): 4635–41. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.1238.

16. Scheid C., Sonneveld P., Schmidt-Wolf I.G. et al. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Haematologica. 2014; 99(1): 148–54. DOI: 10.3324/haematol.2013.087585.

17. Mai E.K., Bertsch U., Durig J. et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAd) in newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2015;29(8):1721–9. DOI: 10.1038/leu.2015.80.

18. Dimopoulos M.A., Roussou M., Gavriatopoulou M. et al. Bortezomib-based triplets are associated with a high probability of dialysis independence and rapid renal recovery in newly diagnosed myeloma patients with severe renal failure or those requiring dialysis. Am J Hematol. 2016; 91(5): 499–502. DOI: 10.1002/ajh.24335.

19. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бирюкова Л.С. Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой: факторы обратимости. Терапевтический архив. 2015; 87(7): 72–6. DOI: 10.17116/terarkh201587772-76.

20. Белоусов К.A., Митина Т.A., Чуксина Ю.Ю. и др. Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона (RVP) при лечении пациентов с впервые выявленной множественной миеломой. Онкогематология. 2019; 14(1): 14–9. DOI: 10.17650/1818-8346-2019-14-1-14-19.

21. Mikhael J., Manola J., Dueck A.C. et al. Lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma and impaired renal function: PrE1003, a PrECOG study. Blood Cancer J. 2018; 8(9): 86. DOI: 10.1038/s41408-018-0110-7

22. Семочкин С.В. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы. Онкогематология. 2010; 5(1): 21–31.

23. Dimopoulos M., Weisel K., van de Donk N.W.C.J. et al. Pomalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma and Renal Impairment: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(20): 2035–43. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.174.

24. Richardson P.G., Oriol A., Beksac M. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(6): 781–94. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4.

25. Antlanger M., Dust T., Reiter T. et al. Impact of renal impairment on outcomes after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a multi-center, retrospective cohort study. BMC Cancer. 2018; 18(1): 1008. DOI: 10.1186/s12885-018-4926-0.

26. Semochkin S.V., Misyurina E.N., Zhelnova E.I. et al. N-Terminal Fragment of Brain-Type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) as a Prognostic Marker in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Complicated by Dialysis-Dependent Renal Failure. Bull Exp Biol Med. 2019; 167(2): 267–71. DOI: 10.1007/s10517- 019-04506-z.

27. Dimopoulos M.A., Roussou M., Gavriatopoulou M. et al. Outcomes of newly diagnosed myeloma patients requiring dialysis: renal recovery, importance of rapid response and survival benefi t. Blood Cancer J. 2017; 7(6): 571. DOI: 10.1038/bcj.2017.49.


Об авторах

С. В. Семочкин
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии,

123182, г. Москва, Пехотная ул., д. 3, корп. 16, комната 648,

117997, Москва



Е. И. Желнова
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

кандидат медицинских наук, заведующий отделением гематологии и высокодозной химиотерапии,

123182, Москва



Е. Н. Мисюрина
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

кандидат медицинских наук, руководитель гематологической службы,

123182, Москва



Д. С. Марьин
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

заведующий дневным стационаром по гематологии,

123182, Москва



А. И. Ушакова
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

заведующая нефрологическим отделением,

123182, Москва



Е. А. Каримова
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

врач-гематолог,

123182, Москва



Е. А. Барях
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

кандидат медицинских наук, доцент, заведующая отделением гематологии и химиотерапии,

123182, Москва



Т. Н. Толстых
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

кандидат медицинских наук, врач-гематолог,

123182, Москва



Е. С. Маврина
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

врач-гематолог,

123182, Москва



Е. В. Юрова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

аспирант,

117997, Москва



А. В. Черкасова
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

врач-гематолог,

123182, Москва



Е. Ю. Гришина
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

врач-гематолог,

123182, Москва



Д. Э. Гаглоева
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

врач-гематолог,

123182, Москва



К. В. Яцков
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии,

123182, Москва



О. Н. Котенко
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

кандидат медицинских наук, доцент, главный внештатный специалист, нефролог Департамента здравоохранения города Москвы, 

123182, Москва



М. А. Лысенко
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ
Россия

доктор медицинских наук, главный врач,

123182, Москва



Для цитирования:


Семочкин С.В., Желнова Е.И., Мисюрина Е.Н., Марьин Д.С., Ушакова А.И., Каримова Е.А., Барях Е.А., Толстых Т.Н., Маврина Е.С., Юрова Е.В., Черкасова А.В., Гришина Е.Ю., Гаглоева Д.Э., Яцков К.В., Котенко О.Н., Лысенко М.А. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ТЯЖЕЛОЙ И ДИАЛИЗ-ЗАВИСИМОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):283-296. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-283-296

For citation:


Semochkin S.V., Zhelnova E.I., Misyurina E.N., Maryin D.S., Ushakova A.I., Karimova E.A., Baryakh E.A., Tolstykh T.N., Mavrina E.S., Yurova E.V., Cherkasova A.V., Grishina E.Y., Gagloeva D.E., Yatskov K.V., Kotenko O.N., Lysenko M.A. CLINICAL IMPORTANCE OF RENAL RECOVER ON OUTCOMES OF NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA PATIENTS WITH SEVERE AND DIALYSIS-DEPENDENT KIDNEY FAILURE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):283-296. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-283-296

Просмотров: 274


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)