Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ВЛИЯНИЕ ИСХОДНОГО ДЕФИЦИТА СD4+ Т-ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

Полный текст:

Аннотация

Введение. CD4+ Т-лимфоцитопения относится к общеизвестным проявлениям нарушений иммунитета при классической лимфоме Ходжкина (кЛХ), однако в существующих прогностических моделях в качестве фактора риска не учитывается. В исследованиях у онкологических больных была установлена ассоциация СD4+ Т-лимфоцитопении (<0,2 × 109 /л) с выраженным сокращением ожидаемой продолжительности жизни.

Цель: оценить влияние исходного дефицита CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных кЛХ.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ прогностической значимости сниженного содержания CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови до начала лечения у 162 больных кЛХ, которые получали комбинированную терапию в МРНЦ им. А.Ф. Цыба в период с 2000 по 2016 г. Выделяли умеренный (0,2–0,4 × 109 /л) и глубокий (<0,2 × 109 /л) дефицит CD4+ Т-лимфоцитов.

Результаты. Умеренная и глубокая CD4+ -лимфопения наблюдались соответственно у 36 (22 %) и 24 (15 %) из 162 больных. Содержание CD4+ -лимфоцитов <0,2 × 109 /л ассоциировалось с возрастом ≥45 лет (p = 0,063), продвинутой стадией (p = 0,03) и международным прогностическим индексом (МПИ) ≥4 (p = 0,000). При медиане наблюдения 72 месяца у больных с исходным количеством CD4+ Т-лимфоцитов ≤0,4 × 109 /л отмечено снижение ВБП и ОВ по сравнению с больными без CD4+ -лимфопении. В группе с неблагоприятной I–II стадией (n = 29) у 6 больных с CD4+ -лимфопенией ВБП составила 50 % против 95 % (p = 0,001), а ОВ — 40 % против 100 % (p = 0,000). В группе c кЛХ III–IV стадий (n = 120) у 53 больных с CD4+ -дефицитом ВБП и ОВ составили соответственно 57 % против 83 % (p = 0,002) и 75 % против 98 % (р = 0,004). В благоприятной прогностической подгруппе больных III–IV стадий с МПИ 0–3 (n = 94) у 32 (34 %) больных с CD4+ -дефицитом отмечены пятилетняя ВБП 66 % против 84 % (p = 0,037) и ОВ 84 % против 100 % (p = 0,117).

Заключение. Ассоциация CD4+ -дефицита с неудачами лечения больных кЛХ важна при ранней стадии заболевания, а также в подгруппе больных III–IV стадий с МПИ 0–3. Представляются оправданными модификации рискадаптированной терапии для немногочисленной когорты больных с исходным снижением CD4+ . 

Для цитирования:


Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Афанасов А.О., Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Замулаева И.А., Смирнова С.Г., Орлова Н.В., Гривцова Л.Ю., Фалалеева Н.А., Иванов С.А., Каприн А.Д. ВЛИЯНИЕ ИСХОДНОГО ДЕФИЦИТА СD4+ Т-ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):317-330.

For citation:


Bogatyreva T.I., Terekhova A.Yu., Afanasov A.O., Kuz’mina E.G., Mushkarina T.Yu., Zamulaeva I.A., Smirnova S.G., Orlova N.V., Grivtsova L.Yu., Falaleeva N.A., Ivanov S.A., Kaprin A.D. IMPACT OF THE PRE-TREATMENT CD4+ T-LYMPHOCYTE DEFICIENCY IN THE PERIPHERAL BLOOD ON THE RESULTS OF CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH HODGKIN’S LYMPHOMA. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):317-330. (In Russ.)

Введение

В настоящее время установлена связь между лим- фоцитопенией и плохим прогнозом при ряде онколо­гических заболеваний, в том числе при злокачествен­ных лимфомах. Количество лимфоцитов <600 клеток в мкл периферической крови или <8 % является од­ним из семи факторов риска, которые были положены в основу международного прогностического индекса (МПИ) (International Prognostic Score — IPS), разра­ботанного для больных с III-IV стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) [1]. К ограничениям МПИ можно отнести нечеткость определения фактора лимфоцито- пении, поскольку допускается учет как абсолютной, так и относительной лимфоцитопении. Относитель­ная лимфоцитопения часто сопутствует нейтрофильному лейкоцитозу, что неоправданно увеличивает число баллов при подсчете МПИ. Неблагоприятное прогностическое значение имела лишь самостоятель­ная абсолютная лимфоцитопения либо ее сочетание с относительной лимфоцитопенией у больных без лей­коцитоза [2]. Влияние этого параметра на исход лече­ния у больных с ранними стадиями ЛХ в литературе не представлено. В ходе проспективного исследования когорты больных, включавшей 580 человек, получав­ших лечение в Медицинском радиологическом науч­ном центре (МРНЦ) им. А.Ф. Цыба в период с 1998 по 2012 г., показано отрицательное влияние исходной лимфоцитопении на общую и безрецидивную выжи­ваемость. Было впервые установлено, что абсолютная лимфоцитопения в дебюте заболевания является неза­висимым фактором неблагоприятного прогноза, зна­чимым не только при поздних стадиях с МПИ 0-3, но и при ранних стадиях ЛХ [3]. При ранних стадиях крайне редко встречается повышенное число баллов МПИ, тогда как отдельный учет лимфоцитопении в де­бюте ЛХ не нашел применения в общепринятых про­гностических индексах. Этот факт послужил основа­нием для введения в прогностическую модель МРНЦ абсолютной лимфоцитопении как дополнительного фактора риска с целью проведения риск-адаптированной терапии при всех стадиях ЛХ [4]. Актуальность учета абсолютной лимфоцитопении получила даль­нейшее подтверждение, когда в период 2012-2016 гг. появилась серия публикаций о неблагоприятной роли дефицита CD4+Т-лимфоцитов для результатов лечения солидных опухолей [5, 6] и других лимфом [7, 8].

Взаимосвязь исходной CD4+Т-лимфоцитопении с эффективностью противоопухолевого ответа еще не до конца определена, остается неясным, какие груп­пы больных ЛХ испытывают негативное влияние де­фицита CD4+Т-клеток в периферической крови.

Цель работы — оценить влияние исходного дефици­та CD4+Т-лимфоцитов в периферической крови на об­щую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрес­сирования (ВБП) у больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ).

Материалы и методы

В ретроспективный анализ включены 162 больных кЛХ (95 женщин и 67 мужчин), у которых в ходе пер­вичного обследования был проведен субпопуляционный анализ лимфоцитов периферической крови. У 54 из 162 больных исходно была лимфоцитопения (содержание лимфоцитов 0,3-0,99 X 109/л, медиана 0,78 X 109/л). Все больные были госпитализированы в отделение лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ в пери­од 2000-2016 гг. Медиана возраста составила 28 лет (от 16 до 59 лет). Диагноз во всех случаях был установлен на основании гистологического и иммуногистохимического исследований. С целью определения зон пораже­ния и распространенности опухолевого процесса всем больным до начала лечения было проведено обследова­ние, которое включало компьютерную томографию ор­ганов грудной и брюшной полостей, ультразвуковое ис­следование всех групп периферических лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, трепанобиопсию костного мозга. Дополнительные методы обследования использовались по по­казаниям. Стадию заболевания устанавливали в соот­ветствии с классификацией Анн-Арбор [9]. По итогам обследования больные были распределены на пять ле­чебных групп, отличающихся схемой индукции ремис­сии (табл. 1). При I-II стадиях группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом выделяли на основе об­щепринятых факторов риска (массивное поражение средостения, Х; экстранодальное поражение, Е; B-сим­птомы; более трех вовлеченных областей; СОЭ >50 мм/ч при А-стадии). При III-IV стадиях лечебные группы формировали с учетом числа баллов МПИ [1], а также факторов риска прогностической модели МРНЦ (ги­стологические варианты «нодулярный склероз II типа» или «лимфоидное истощение», специфический пери­кардит, вовлечение костей или костного мозга). Схемы химиотерапии предусматривали уменьшение куму­лятивных доз доксорубицина и блеомицина перед лу­чевой терапией путем проведения последних курсов по схеме СОРР. Для закрепления ремиссии при ранних стадиях проводили лучевую терапию (ЛТ) в суммарной дозе 20-22 Гр на зоны исходного поражения (ISRT): при неполной регрессии — в режиме ускоренного ги­перфракционирования (1,3 Гр + 1,5 Гр два раза в день с интервалом 4,5 ч); при полной регрессии — в режиме стандартного фракционирования (1,8-2 Гр 5 дней в не­делю); при поздних стадиях резидуальные опухолевые массы или зоны исходно массивного поражения облу­чали в дозе 20-22 Гр с использованием режима уско­ренного гиперфракционирования. К январю 2019 г. ме­диана наблюдения за живущими больными составила 72 месяца.

 

Таблица 1. Схемы химиолучевого лечения 162 больных ЛХ I-IV стадий и пятилетние результаты терапии больных без исходного дефицита CD4+-лимфоцитов в периферической крови

Table 1. Treatment schemes in 162 patients with Hodgkin lymphoma I-IV stages and 5-year results of treatment in patients without CD4+-lymphocytes deficiency in peripheral blood

№ группы

Лечебная группа

Treatment group

Кол-во больных

Number of Patients

Схема индукции ремиссии

Induction remission chemotherapy

Лучевая терапия

Radiation therapy

CD4+ , n (%)

>0,4 X 109

>0,4 X 109/L

ВБП

Progression- free survival (%)

ОВ

Оverall survival (%)

1

I-II A стадия, благо­приятный прогноз

Stage I-II A Favorable

13

ABVD X 4 ± СОРР X 1-2

на зоны исходного пораже­ния 20-22 Гр в режиме УГФ* (при неполной регрессии)

12/13 (92 %)

100

100

2

I-II стадия, неблаго­приятный прогноз

Stage I-II Unfavorable

29

ABVD X (4-6) ± СОРР X (1-2)

или в стандартном режиме (при полном ответе)

ISRT 20-22 Gy in AHFX * regimen (after partial regression) or conven­tional fractionation (for complete regression)

23/29 (79 %)

95

100

3

III-IV стадия, МПИ 0-3** отсутствие факторов риска ***

Stage III-IV, IPS 0-3, no risk factors***

37

ABVD X (5-7) ± СОРР X 1-2

 

на резидуальные опухоле­вые массы >2,5 см и/или зоны исходно массивного пора­жения: 20-22 Гр в режиме УГФ (1,3 Гр + 1,5 Гр два раза в день с интервалом 4,5 ч)

RT to residual tumour masses > 2.5 cm and/or areas of initially massive lesions: 20-22 Gy in the accelerated hyperfractionation (AHF) mode (1.3 Gy + 1.5 Gy twice a day with an interval of 4.5 hours)

28/37 (76 %)

89

100#

4

III-IV стадия, МПИ 0-3 наличие факторов риска

Stage III-IV, IPS 0-3, risk factors***,

57

BEACOPPбаз X (4-6) ± CVPP X 2

BEACOPPbas χ (4-6) ± CVPP χ 2

34/57 (60 %)

85

100

5

III-IV стадия, МПИ >4 неблагоприятный прогноз

Stage III-IV, IPS >4

26

BEACOPPбаз X (4-6) ± CVPP X 2 (n = 12), после 2006 г. BEACOPP-14 X (2-4) + BEACOPPбаз X 4-6 (n = 14)

BEACOPPbas χ (4-6) ± CVPP χ 2 (n = 12), after 2006 year. BEACOPP-14 χ (2-4) + BEACOPPbas χ 4-6 (n = 14)

5/26

60

75

(19 %)

Примечание. * — УГФ, ускоренное гиперфракционирование; ** — МПИ, Международный прогностический индекс; *** факторы риска прогностической модели МРНЦ для III-IV стадий: а) гистологические варианты «нодулярный склероз II типа» или «лимфоидное истощение»; б) специфический перикардит; в) вовлечение костей или костного мозга в сочетании с массивным поражением селезенки; # три больных с прогрессией в сроки 8, 22, 24 месяца умерли через 110, 90 и 102 месяца после начала лечения.

Note. * — AHFX, accelerated hyperfractionated regimen; ** — IPS, International prognostic score; *** — Risk factors according to MRRC prognostic model: a) histology "nodular sclerosis grade II" or "lymphocyte depletion"; pericardial effusion; involvement of bones or bone marrow combined with massive spleen involvement.

Three patients with disease progression (8, 22 and 24 months) died 110, 90 and 102 months after treatment start.

 

Оценку количества С04+Т-клеток (CD3+CD4+) пе­риферической крови проводили на основании стан­дартной реакции прямой иммунофлуоресценции с использованием прямых флуорохромных коньюгатов (флуоресцеинизотиоционат, FITC; фикоэритрин PE). В работе использованы коммерческие моноклональные антитела фирмы Becton Dickinson. Проточно-цитометрическая детекция клеток выполнена на проточных цитофлуориметрах FACScan и FACS Calibur фирмы Becton Dickinson. К случаям умеренного дефицита CD4+Т-лимфоцитов относили их абсолютное содержа­ние в периферической крови от 0,2 X 109 до 0,4 X 109/л, значительным дефицитом считали <0,2 X 109/л.

Статистический анализ. Тест χ2 был использован для проверки нулевой гипотезы о равномерности рас­пределения больных с дефицитом CD4+T-лимфоцитов в зависимости от демографических и клинических ха­рактеристик. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) были проанализированы с учетом исходного уровня субпо­пуляции CD4+Т-лимфоцитов. Для оценки выживаемо­сти применялся метод Каплана — Мейера и сравнение кривых по логранговому критерию. Регрессионный ана­лиз Кокса был проведен в группе больных I-II стадий с неблагоприятным прогнозом с включением в модель пола, неблагоприятного морфологического варианта (нодулярный склероз II типа или лимфоидное истоще­ние), B-симптомов, массивного поражения средостения с международным торакальным индексом (МТИ) >0,35, Е-стадии и содержания СD4+ <0,4 X 109/L. У больных III-IV стадий с МПИ 0-3 в модель Кокса включали пол, воз­раст, морфологический вариант (нодулярный склероз II типа или лимфоидное истощение), B-симптомы, МТИ >0,35, содержание лимфоцитов <1,0 X 109/л, число баллов МПИ (0-2 против 3), лечебную группу (3-я группа, схе­ма ABVD, против 4-й группы, схема BEACOPPбаз) и со­держание СD4+ <0,4 X 109/л. Данные анализировались с помощью статистического пакета SPSS 20 для Windows.

Результаты

В таблице 2 представлены данные по частоте случаев абсолютной лимфоцитопении и дефицита CD4+T-лим- фоцитов различной выраженности у больных ЛХ до начала лечения в зависимости от пола, возраста и клинико-лабораторных параметров, относящих­ся к заболеванию. Содержание лимфоцитов перифе­рической крови <1,0 X 109/л чаще встречалось у жен­щин (р = 0,048), в возрастной группе старше 45 лет (р = 0,066), сопутствовало морфологическим вариан­там, отличающимся истощением клеточного микро­окружения (нодулярный склероз II типа и лимфо­идное истощение, р = 0,062), продвинутым стадиям (р = 0,007) и МПИ >4 баллов (р = 0,001).

 

Таблица 2. Частота абсолютной лимфоцитопении и дефицита CD4+Т-лимфоцитов у больных ЛХ до начала лечения в зависимости от клини­ческих проявлений заболевания

Table 2. The prevalence of pre-treatment absolute lymphopenia and CD4+T-lymphocyte deficiency in Hodgkin lymphoma patients by clinical parameters at disease presentation

Характеристика

Parameter

N

(100 %)

Лимфоциты <1,0 X 109

Lymphocytes <1,0 X 109/L n = 54

p

CD4+Т-лимфоциты

CD4+T-Lymphocytes

0,2-0,4 X 109/л 0,2-0,4 X 109/L n (%)

p

<0,2 X 109/л <0,2 X 109/L n (%)

p

Пол / Gender

Мужчины / Males

67

16 (24 %)

0,048

16 (24 %)

0,815

7 (10 %)

0,276

Женщины / Females

95

38 (40 %)

20 (21 %)

17 (18 %)

Возраст / Age

<45 лет / years

144

45 (31 %)

0,066

33 (23 %)

0,682

18 (12 %)

0,063

>45 лет / years

18

9 (50 %)

3 (17 %)

6 (33 %)

Морфология / Morphology

Лимфоидное преобладание

Lymphocyte predominance

5

3 (60 %)

 

2 (40 %)

 

0

 

Нодулярный склероз I типа (НС I)

Nodular sclerosis grade I (NC I)

72

17 (24 %)

 

13 (18 %)

 

6 (8 %)

 

Нодулярный склероз II типа (НС II)

Nodular sclerosis grade II (NC II)

34

15 (44 %)

0,112

11 (32 %)

0,404

6 (18 %)

0,091

Смешанноклеточный состав (СК)

Mixed cellularity (MC)

43

14 (32 %)

 

8 (19 %)

 

9 (21 %)

 

Лимфоидное истощение (ЛИ)

Lymphocyte depletion (LD)

8

4 (50 %)

 

2 (25 %)

 

3 (38 %)

 

НС I + СК NCI + MC

115

32 (28 %)

0,062

21 (18 %)

0,136

15 (13 %)

0,297

НС II + ЛИ NC I + LD

42

19 (45 %)

13 (31 %)

9 (21 %)

Прогностическая группа / Prognostic group

Стадия I-II благоприятная

Stage I-II Favorable

13

0

 

1 (8 %)

 

0

 

Стадия I-II неблагоприятная

Stage I-II Unfavorable

29

5 (17 %)

0,007

5 (17 %)

0,281

1 (3 %)

0,030

Стадия III-IV

Stage III-IV

120

48 (40 %)

 

30 (25 %)

 

23 (19 %)

 

Число баллов МПИ / IPS score

 

0-2

115

26 (23 %)

0,000

22 (19 %)

0,291

7 (6 %)

0,000

 

3

21

10 (48 %)

 

7 (33 %)

 

3 (14 %)

 

 

>4

26

17 (65 %)

 

7 (27 %)

 

14 (54 %)

 

Умеренное снижение абсолютного содержания CD4+-лимфоцитов (0,2-0,4 X 109/л) отмечено у 36 (22 %) из 162 обследованных больных, достоверной связи с изученными демографическими или клиническими параметрами не отмечено. В трети случаев с умерен­ным дефицитом CD4+-лимфоцитов абсолютное содер­жание лимфоцитов превышало 1,0 X 109/л, причем до­стоверно чаще (р = 0,004) у мужчин (10 из 16, 62 %), чем у женщин (3 из 20, 15 %).

Выраженная С04+Т-лимфопения (<0,2 X 109/л) до нача­ла лечения выявлена у 24 (15 %) из 162 больных и ассо­циировалась с возрастом старше 45 лет (р = 0,063), про­двинутой стадией (р = 0,03) и МПИ >4 баллов (р = 0,000).

При медиане наблюдения 72 месяца ОВ и ВБП были достоверно ниже у больных с исходным дефицитом СП4+-лимфоцитов (рис. 1). Достоверных различий указанных показателей между подгруппами с уме­ренным и глубоким дефицитом не найдено (р = 0,187 и р = 0,635 соответственно).

 

Рисунок 1. Общая выживаемость (A) и выживаемость без прогрессирования (Б) после химиолучевого лечения 162 больных лимфомой Ходжкина I-IV стадий в зависимости от исходного содержания CDA+Т-лимфоцитов (х109/п) в периферической крови.

Figure 1. Overall survival (A) and progression-free survival (В) after combined modality treatment in 162 patients with Hodgkin lymphoma I-IV stages by pre-treatment CD4+T-lymphocyte count (x 109/L).

 

У 13 больных 1-й группы (I—IIА стадии без факто­ров риска) имел место единичный случай сочетания относительной (24 %) и умеренной абсолютной (0,43 X 109/л) С04+-лимфоцитопении; прогрессирование раз­вилось у больного после 4 курсов ABVD и было про­лечено альтернативной химиотерапией в сочетании с лучевой терапией. Общая выживаемость всей груп­пы составила 100 %.

Во 2-й группе (I—II стадии с общепринятыми фактора­ми риска, n = 29) абсолютное содержание CD4+Т-клеток в 6 случаях (20,6 % больных) колебалось от 0,14 X 109/л до 0,35 X 109/л. У 3 из 6 (при CD4+ 0,23, 0,30 и 0,35 х 109/л) прогрессия наступила в сроки 4, 7 и 12 месяцев от начала лечения; все трое умерли от основного заболевания спу­стя соответственно 54, 26 и 29 месяцев, несмотря на при­менение высокодозной химиотерапии. ВПБ в этой ма­ленькой группе составила 50 % против 95 % (р = 0,001) у больных без CD4+-дефицита, а общая пятилетняя вы­живаемость — 40 % против 100 % (р = 0,000) (рис. 2 I).

 

Рисунок 2. Влияние исходного дефицита CD4+ лимфоцитов в периферической крови (<0,4х109/л) на результаты химиолучевого лечения в зависимости от стадии классической лимфомы Ходжкина. 2.I. Стадии I-II с факторами риска (n=29). 2.II. Стадии III-IV, все больные (n=120). 2.III. Стадии III-IV с МПИ 0-3 (n=94).

Figure 2. The impact of pretreatment CD4+ deficiency (<0,4x 109/L) on the results of combined modality treatment by stage of classical Hodgkin lymphoma. 2.I. Stages I-II with risk factors (n=29). 2.II. Stages III-IV, all patients (n=120). 2.III. Stages III-IV with IPS 0-3 (n=94).

 

В объединенной группе больных ЛХ III-IV стадий (3, 4 и 5-я группы, n = 120) пятилетняя ВБП при исход­ном дефиците CD4+Т-клеток (п = 53, 44,2 %) составила 57 % (95 % доверительный интервал (ДИ), 42-72 %) в сравнении с 83 % (95 % ДИ, 73-92 %) у больных с нормальным уровнем CD4+Т-клеток (р = 0,002). По - казатель пятилетней выживаемости, зависящей от за­болевания, в группе больных ЛХ III-IV стадий с дефи­цитом CD4+Т-клеток составил 75 % (95 % ДИ 61-84 %) по сравнению с 98 % (95 % ДИ 94-100 %) в отсутствие дефицита (р = 0,004) (рис. 2 II). 

Больные с продвинутыми стадиями ЛХ традиционно рассматриваются как группа единого прогноза и еди­ного терапевтического подхода. Число баллов МПИ при выборе схемы химиотерапии обычно не учитыва­ется и используется в основном для стратификации и сравнения результатов, полученных различными ис­следовательскими группами. В МРНЦ этих больных распределяли в три группы, отличающиеся прогнозом и, соответственно, назначаемой терапией. Данные та­блицы 1 показывают, что учет факторов риска позво­лил (в отсутствие CD4+-дефицита) добиться приемле­мых результатов при дифференцированном подходе к назначению первой линии химиотерапии (ABVD, BEACOPPбаз или BEACOPP-14), когда значительная доля больных получила малоагрессивную или умеренно агрессивную терапию. Проблемной группой оставались больные с МПИ >4 баллов, половина которых отлича­лась глубоким CD4+-дефицитом. Вместе с тем проведен­ная нами после 2006 г. замена в первой половине курса схемы BEACOPP баз на схему BEACOPP-14 способство­вала некоторому улучшению результатов лечения у этой немногочисленной категории больных. ВБП составила 63,6 % у 11 больных после BEACOPP-14 против 32 % у 15 больных после BEACOPP баз, а ОВ увеличилась до 77,8 % против 40,4 %. Ввиду немногочисленности на­блюдений статистической достоверности не получено.

Результаты лечения больных ЛХ III-IV стадий c МПИ >4 признаются неудовлетворительными по ито­гам многих проспективных или рандомизированных исследований, хотя в мировой практике возможность отдельной терапевтической тактики в отношении этой категории больных признается лишь в рекомендациях NCCN (США). Из таблицы 2 видно, что в рассматри­ваемой выборке абсолютная лимфоцитопения имела место у 17 из 26 (65 %) больных с МПИ >4 баллов, а дефицит CD4+Т-клеток — у 21 из 26 (81 %) больных; при этом в 27 % случаев CD4+Т-лимфоцитопения была умеренной и в 54 % случаев — глубокой. Медиана ВБП у 21 больного с дефицитом CD4+Т-клеток соста­вила 12 месяцев. Пятилетние показатели ВБП и ОВ у этих больных составили соответственно 42 % (95 % ДИ 20-63 %) и 51 % (95 % ДИ 18-84 %).

Представлялось важным оценить влияние CD4+Т-лимфоцитопении на результаты лечения в под­группе больных ЛХ III-IV стадий с МПИ 0-3 балла (94 из 120, 78,3 %). Эта подгруппа считается относи­тельно благоприятной, и до сих пор нет единого мне­ния относительно предпочтительной схемы химиоте­рапии (ABVD или BEACOPP). Пятилетняя ВБП у 94 больных с МПИ 0-3 в случае дефицита CD4+Т-клеток была достоверно ниже: 66 % (95 % ДИ 49-82 %) про­тив 84 % (95 % ДИ 75-94 %), р = 0,037. ОВ при CD4+- дефиците также была несколько ниже: 84 % (95 % ДИ 68-99 %) против пятилетней ОВ 100 % (р = 0,117) (рис. 2 III). В группе 3, куда вошли больные без фак­торов риска МРНЦ (схема ABVD), пятилетняя ВБП при дефиците CD4+Т-клеток составила 76,2 % против 88,7 % (р = 0,367), а ОВ — 85,7 % против 100 % (р = 0,762). В группе 4 с факторами риска МРНЦ (схема BEACOPPбаз) ВБП при дефиците CD4+Т-клеток со­ставила 61 % против 85 % (р = 0,046), а ОВ — 84 % против 100 % (р = 0,024). При этом три балла МПИ имели 5/37 (13,5 %) больных 3-й группы против 16/28 (57 %) в группе 4 (р = 0,161).

При регрессионном анализе Кокса не было выявлено факторов, влиявших на ОВ в рассмотренных группах. Для ВБП в группе больных ЛХ I-II стадий с неблаго­приятным прогнозом (п = 29) конкурирующими фак­торами риска в однофакторном анализе были Б-симптомы и дефицит CD4+Т-клеток (табл. 3). У 94 больных ЛХ III-IV стадий с МПИ 0-3 на ВБП как в однофак­торном, так и в многофакторном анализе достоверно влиял только дефицит CD4+Т-клеток (табл. 4).

 

Таблица 3. Выживаемость без прогрессирования 29 больных ЛХ I-II стадий с неблагоприятным прогнозом в зависимости от факторов риска

Table 3. Progression-free survival in 29 patients with Hodgkin lymphoma stage I-II with unfavorable prognosis depending on risk factors

Параметры

Выживаемость без прогрессирования Progression-free survival

Parameter

отношение рисков hazard ratio

95 % ДИ 95 % Cl

р

Однофакторный анализ

Univariate analysis

Пол

Gender

0,56

0,07-4,70

0,595

Морфология

Morphology

0,86

0,08-9,70

0,901

B-симптомы

B-symptoms

14,15

1,39-143,9

0,025

Е-стадия

Extranodal disease

1,78

0,21-14,86

0,595

МТИ >0,35

MTI >0,35

1,27

0,15-10,53

0,823

СD4+ < 0,4 X 109/L

17,41

1,76-173,11

0,014

Многофакторный анализ

Multivariate analysis

B-симптомы

B-symptoms

20,64

1,39-30758

0,28

СD4+ < 0,4 X 109/L

23,96

1,81-31701

0,16

 

Таблица 4. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования 94 больных ЛХ III-IV стадий с МПИ 0-3 в зависимости от факто­ров риска

Table 4. Factors associated with overall survival and progression-free survival in 94 patients with Hodgkin lymphoma III-IV stages and IPS 0-3

Параметры

Parameter

Общая выживаемость Overall survival

Выживаемость без прогрессии Progression-free survival

ОР* HR

95 % ДИ

95 % Cl

p

ОР

HR

95 % ДИ

95 % CI

p

Однофакторный анализ

Univariate analysis

Пол

Gender

1,26

0,22-725

0,796

1,17

0,39-3,50

0,778

Возраст

Age

3,32

0,32-34,09

0,313

0,90

0,10-8,24

0,926

Морфология

Morphology

0,50

0,06-4,53

0,541

1,56

0,51-4,75

0,439

B-симптомы

B-symptoms

0,69

0,12-3,96

0,677

0,98

0,34-2,86

0,977

МТИ >0,35

MTI >0,35

3,68

0,64-21,22

0,145

1,22

0,42-3,58

0,711

Лимфоциты <1,0 X 109

Lymphocytes <1,0 X 109/L

2,14

0,41-11,29

0,369

1,55

0,52-4,55

0,429

Химиотерапия (группа 3 против группы 4)

CT regimen (gr. 3 vs. gr. 4)

4,07

0,70-23,52

0,117

0,73

0,23-2,28

0,588

Баллы МПИ 0-2 vs. 3

IPS score 0-2 vs. 3

0,67

0,07-6,07

0,722

0,71

0,71-6,96

0,172

CD4+ <0,4 X 109/L

2,03

0,39-10,71

0,402

3,57

1,21-10,57

0,021

Многофакторный анализ

Multivariate analysis

CD4+ <0,4 X 109/L

0,401

0,08-2,00

0,264

0,315

0,120-0,829

0,019

Примечание. Жирным шрифтом выделены статистически значимые данные.

Note. Bold values are statistically significant.

 

Обсуждение

Согласно результатам нашего более раннего анализа, абсолютная лимфоцитопения в периферической крови (<1,0 X 109/л) у больных с впервые установленным ди­агнозом ЛХ является относительно редким событием с общей встречаемостью до 14 % (116 из 838 больных ЛХ I-IV стадий) [10]. Частота подобных случаев возраста­ла от 1 % при I-II стадиях с благоприятным прогнозом до 8 % при I-II стадиях с факторами риска и до 19 % при III-IV стадиях. Сравнение итогов двух поколений протокольных исследований МРНЦ им. А.Ф. Цыба показало, что при реализации современных программ лечения ЛХ абсолютная лимфоцитопения сохраняла неблагоприятную прогностическую значимость [2, 10]. Известна связь лимфоцитопении с плохим прогнозом у больных ЛХ при трансплантации аутологичных ство­ловых клеток [11]. Важная роль при противоопухолевом ответе отводится связи иммунных механизмов и воспа­лительных клеточных реакций, суррогатными марке­рами которых считают количество нейтрофилов и мо­ноцитов периферической крови. Низкое соотношение лимфоцитов и моноцитов в ряде работ рассматривается как негативный прогностический фактор [12—15]. По­вышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов ухудшает показатели выживаемости, что было показа­но в многоцентровом исследовании, включившем 990 случаев первичной ЛХ с нодулярным склерозом [16]. Однако в различных клинических испытаниях не про­водилось стратификации больных с учетом возможного негативного влияния лимфоцитопении.

В ряде исследований было продемонстрировано неблагоприятное прогностическое значение CD4+Т-лимфоцитопении у онкологических больных, резуль­таты настоящей работы также подтверждают эти дан­ные. Дефицит CD4+Т-лимфоцитов рассматривается как фактор риска развития инфекций и гематологи­ческих осложнений при проведении химиотерапии у больных солидными опухолями [5, 6, 17]. Однако до сих пор лишь несколько работ посвящено исследо­ванию прогностического значения дефицита CD4+Т- лимфоцитов при злокачественных лимфомах [7, 8, 18].

Для пролиферации и выживания клеток опухоли важны клетки реактивного окружения. Основными компонентами клеточного микроокружения являют­ся CD4+Т-лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и ги­стиоциты, что указывает на преобладание иммунного ответа по Тһ2-типу. Th-2 Т-клетки — это одна из суб­популяций Т-хелперов (CD4+), образующаяся из акти­вированных Т-клеток под влиянием интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерлейкина-4 (ИЛ-4), при участии транс­крипционных факторов GATA-3, STAT-6 и экспрес­сирующих на мембране белков CCR3, CCR5 и CCR4. Клетки данной субпопуляции являются триггерами гуморального иммунного ответа. Ключевым фактором дифференцировки CD4+Т-клеток в T-хелперы второго типа (Th-2) является ИЛ-4 (его основные продуценты на периферии — тучные клетки, эозинофилы и собст­венно CD4+Т-клетки). Подавление синтеза ИЛ-4 и ак­тивности Хһ2-клеток классически осуществляет ин­терферон-гамма [19—21].

Опухоль в процессе прогрессии приобретает ряд свойств, которые позволяют ей ускользать от иммунно­го надзора. Несмотря на громадное количество активи­рованных CD4+Т-лимфоцитов, непосредственно окру­жающих клетки Рид — Штернберга, и полный набор костимуляторных молекул и молекул адгезии на клет­ках Ходжкина и Рид-Штернберга, полноценного цитотоксического иммунного ответа не происходит [22, 23].

Установлено, что клетки Рид-Штернберга и стро- мальные элементы секретируют цитокины, хемокины и другие растворимые иммуномодулирующие факто­ры, такие как IL-10, CCL-17/TARC, галектин-1 и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), способные рекрутиро­вать Th2- и регуляторные CD4+CD25+Т-клетки [24-29]. Возможно, именно этим обусловливается установлен­ный нами факт снижения в периферическом русле ко­личества CD4+-клеток.

В литературе рассматриваются несколько механиз­мов снижения уровня CD4+Т-лимфоцитов перифе­рической крови у онкологических больных. Являясь мобильными клеточными элементами, лимфоциты мигрируют в лимфоидные органы под действием цито- кинов опухоли и реактивного клеточного окружения, как уже сказано ранее, что может приводить к сниже­нию в крови субпопуляции Т-хелперов и их соотноше­ния с CD8+Т-киллерами [30].

Другая возможная причина развития CD4+Т-лимфоцитопении — снижение пула наивных Т-клеток за счет превращения их в клетки памяти под воздействием иммуногенной активации опухолями или инфекционны­ми агентами. Преобладание клеток памяти над наивны­ми клетками, происходящее с возрастом, в результате хронической активации у определенной части больных может привести к их истощению за счет механизмов ин­дуцированной клеточной гибели, которой подвергают­ся клетки памяти. Поэтому истощение определенных типов иммунокомпетентных клеток происходит путя­ми, аналогичными или близкими к механизмам ста­рения иммунной системы, и фактор «старения» может быть рассмотрен как одна из причин дефицита СD4+Т- лимфоцитов [31]. Показано, что снижение Т-клеточной инфильтрации опухолевой ткани ухудшает отдаленные результаты лечения больных ЛХ и может быть расцене­но как истощение Т-клеточного иммунного ответа [32]. Можно высказать предположение, что развитие лимфоцитопении при морфологическом варианте лимфоид­ного истощения в определенной степени соответствует процессу старения иммунной системы. В свою очередь, лимфоцитопения при других морфологических вари­антах может быть обусловлена иными механизмами, в том числе перераспределением клеток.

Приводятся сведения о сокращении количества наив­ных T- клеток у больных метастатическим раком молоч­ной железы [6], у которых в качестве причины перифери­ческой СD4+Т-лимфоцитопении авторы поддерживают идею снижения функции тимуса. Выявленное в насто­ящем исследовании увеличение частоты развития глу­бокого дефицита CD4+Т-лимфоцитов (<0,2 X 109/л) до на­чала лечения у лиц старше 45 лет в сравнении с более молодыми больными (р = 0,063) может также указывать на определенную роль возрастной инволюции тимуса при развитии дефицита CD4+Т-лимфоцитов.

Имеются данные о выраженной экспрессии цистеин-цистеин-хемокинового лиганда 17 (chemokine (C-C motif) ligand 17, ССЬ17) или иначе тимического активационно-регуляторного хемокина (thymus- and activation-regulated chemokine, TARC), на опухолевых клетках в случае классического варианта ЛХ и отсут­ствия данного хемокина при ЛХ с нодулярным лим­фоидным преобладанием, равно как и в ряде других В-клеточных лимфом [24, 33]. CCL17 является лиган­дом для белка CCR4, экспрессируемого на Т-регуля- торных лимфоцитах и Th2 лимфоцитах [34, 35]. От­сутствие полноценного взаимодействия данных белков может рассматриваться как альтернативный путь по­давления эффекторной функции Th-2 Т-клеток.

Данная работа выполнена на базе МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, на протяжении многих лет успешно сочетающего в своей работе экспериментальные исследо­вания и их клиническое применение [36, 37]. В ней из­учена прогностическая значимость снижения количест­ва CD4+r-лимфоцитов периферической крови в группе, включавшей 162 больных c впервые диагностированной ЛХ. Важным выводом исследования оказалась возмож­ность использования низкого показателя количества CD4+Т-клеток в качестве прогностического фактора, ко­торый может быть применим для больных с I-II стадия­ми заболевания, а также при III-IV стадиях с МПИ 0-3. Ограничением исследования является его ретроспектив­ный характер. Оценка субпопуляционного состава лим­фоцитов периферической крови не входит в стандарты обследования больных ЛХ перед выбором первой линии терапии. Половина (77 из 162, 48 %) данных для анали­за была получена в рамках исследовательской работы по изучению частоты TCR-мутантных лимфоцитов у он­кологических больных [37], остальные данные набира­лись проспективно с целью изучения субпопуляций лим­фоцитов у больных с исходной лимфоцитопенией.

В настоящем исследовании частота присутствия де­фицита CD4+Т-лимфоцитов у больных с содержанием лимфоцитов более 1,0 X 109/л составила 9 %. Подобный скрытый дефицит CD4+Т-лимфоцитов чаще встречал­ся у мужчин. Не исключено, что указанное обстоя­тельство поспособствовало попаданию мужского пола в МПИ в качестве одного из семи независимых факто­ров неблагоприятного прогноза. Полученные данные могут быть основанием для расширения показаний к проведению субпопуляционного анализа лимфоци­тов до начала лечения ЛХ с целью выбора более адек­ватной интенсивности лечения. Возможно, понимание клинической значимости дефицита CD4+Т-клеток бу­дет способствовать внедрению определенных измене­ний в стратегию лечения больных ЛХ.

Таким образом, установлена неблагоприятная про­гностическая роль сниженного количества CD4+Т-клеток периферической крови до начала лечения у боль­ных с различными стадиями ЛХ. Данный показатель может быть использован как дополнительный биомар­кер в прогнозе выживаемости больных ЛХ и в первую очередь как маркер плохого прогноза у больных с на­чальными стадиями ЛХ. Для установления природы данного дефицита и возможных иммунофенотипиче- ских особенностей С04+Т-клеток у больных с абсо­лютной лимфопенией необходимы дальнейшие иссле­дования.

Список литературы

1. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998; 339: 1506–14. DOI: 10.1056/NEJM199811193392104.

2. Bogatyreva T., Konova O., Pavlov V. Evolution of lymphocytopenia prognostic value in advanced Hodgkin’s disease: a single-center experience. Eur J Cancer. 2003; 1(5): 425, abstr. 1020.

3. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Конова О.А., Хаит С.Е. Абсолютная лимфоцитопения: фактор неблагоприятного прогноза при всех стадиях первичной лимфомы Ходжкина. Гематология и трансфузиология. 2012; 57(3): 32.

4. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Ред. Каприн А.Д., Мардынский Ю.С. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018; 525–46.

5. Péron J., Cropet C., Tredan O. et al. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur J Cancer. 2013; 49: 1080–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.003.

6. Trédan O., Manuel M., Clapisson G. et al. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+ T cell lymphopenia have poor outcome. Eur J Cancer. 2013; 49(7): 1673–82. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.028

7. Dehghani M., Sharifpour S., Amirghofran Z., Zare H.R. Prognostic signifi cance of T cell subsets in peripheral blood of B cell non-Hodgkin’s lymphoma patients. Med Oncol. 2012; 29(4): 2364–71. DOI: 10.1007/s12032-012-0176-1.

8. He L., Liang J.H., Wu J.Z. et al. Low absolute CD4(+) T cell counts in peripheral blood are associated with inferior survival in follicular lymphoma. Tumor Biol. 2016; 37(9): 12589–95. DOI: 10.1007/s13277-016-5124-9.

9. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin’s disease staging classifi cation. Cancer Res. 1971; 31(11): 1860–1.

10. Bogatyreva T., Neprina G., Zamulaeva I. et al. CD4 lymphopenia as a prognosis factor in previously untreated Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2016; 101(5): 10.

11. Seshadri T., Pintilie M., Keating A. et al. The relationship between absolute lymphocyte counts with PFS in patients with Hodgkin’s lymphoma undergoing autologous hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2008; 42(1): 29–34. DOI: 10.1038/bmt.2008.41.

12. Porrata L.F., Ristow K., Colgan J.P. et al. Peripheral blood lymphocyte/monocyte ratio at diagnosis and survival in classical Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2012; 97(2):262-269. DOI:10.3324/haematol.2011.050138.

13. Tadmor T., Bari A., Marcheselli L. et al. Absolute monocyte count and lymphocyte/monocyte ratio predict outcome in nodular sclerosis Hodgkin lymphoma: evaluation based on data from 1450 patient. Mayo Clin Proc. 2015; 90(6): 756–64. DOI: 10.1016/j.mayocp.2015.03.025.

14. Sun H.L., Pan Y.Q., He B.S. at al. Prognostic performance of lymphocyteto-monocyte ratio in diffuse large B-cell lymphoma: an updated meta-analysis of eleven reports. Onco Targets Ther. 2016; 9: 3017–23. DOI: 10.2147/OTT. S96910.

15. Kano S., Homma A., Hatakeyama H. et al. Pretreatment lymphocyte-to-monocyte ratio as an independent prognostic factor for head and neck cancer. Head Neck. 2017;39 (2): 247-253. DOI:10.1002/hed.24576.

16. Marcheselli R., Bari A., Tadmor T. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio at diagnosis is an independent prognostic factor in patients with nodular sclerosis Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study involving 990 patients. Hematol Oncol. 2017; 35: 561–6. DOI: 10.1002/hon.2359.

17. Ceze N., Thibault G., Goujon G. et al. Pre-treatment lymphopenia as a prognostic biomarker in colorectal cancer patients receiving chemotherapy. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68: 1305–13. DOI: 10.1007/s00280-011-1610-3.

18. Judd J., Dulaimi E., Li T. et al. Low Level of Blood CD4(+) T Cells Is an Independent Predictor of Inferior Progression-free Survival in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(2): 83–8. DOI: 10.1016/j. clml.2016.11.005.

19. Gooden M.J., de Bock G.H., Leffers N. et al. The prognostic infl uence of tumour-infi ltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. Br. J Cancer, 2011; 105(1):93–103. DOI: 10.1038/bjc.2011.189.

20. Qin Z., Blankenstein T. CD4+T cell-mediated tumor rejection involves inhibition of angiogenesis that is dependent on IFN gamma receptor expression by nonhematopoietic cells. Immunity. 2000; 12(6): 677–86. DOI: 10.1016/S1074-7613(00)80218-6.

21. Ossendorp F., Toes R.E., Offringa R. et al. Importance of CD4(+) T helper cell responses in tumor immunity. Immunol Lett. 2000; 74: 75–9. DOI: 10.1007/s00262-004-0653-2.

22. Payne S.V., Jones D.B., Wright D.H. Reed-Sternberg-cell/lymphocyte interaction. Lancet. 1977; 310(8041): 768–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(77)90281-1

23. Stuart A.E., Williams A.R., Habeshaw J.A. Rosetting and other reactions of the Reed-Sternberg cell. J Pathol. 1977; 122(2): 81–90. DOI: 10.1002/path.1711220205.

24. Van den Berg A., Visser L., Poppema S. High expression of the CC chemokine TARC in Reed-Sternberg cells. A possible explanation for the characteristic T-cell infi ltration Hodgkin’s lymphoma. Am J Pathol. 1999; 154(6): 1685–91. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65424-7.

25. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009; 9(1): 15–27. DOI: 10.1038/nrc2542.

26. Aldinucci D., Lorenzon D., Cattaruzza L. et al. Expression of CCR5 receptors on Reed-Sternberg cells and Hodgkin lymphoma cell lines: involvement of CCL5/ Rantes in tumor cell growth and microenvironmental interactions. Int J Cancer. 2008; 122(4): 769–76. DOI: 10.1002/ijc.23119.

27. Fischer M., Juremalm M., Olsson N. et al. Expression of CCL5/RANTES by Hodgkin and Reed-Sternberg cells and its possible role in the recruitment of mast cells into lymphomatous tissue. Int J Cancer. 2003; 107 (2):197–201. DOI: 10.1002/ijc.11370.

28. Kapp U., Yeh W.C., Patterson B. et al. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med. 1999; 189(12): 1939–46.

29. Skinnider B.F,. Mak T.W. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2002; 99 (12): 4283–97. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0099.

30. Ayoub J.P., Palmer J.L., Huh Y. et al. Therapeutic and prognostic implications of peripheral blood lymphopenia in patients with Hodgkin’s disease. Leuk Lymphoma. 1999; 34:(5-6), 519–27. DOI: 10.3109/10428199909058479.

31. Ray-Coquard I., Cropet C., van Glabbeke M. et al. Lymphopenia as a Prognostic Factor for Overall Survival in Advanced Carcinomas, Sarcomas, and Lymphomas. Cancer Res. 2009; 69 (13): 5383–91. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3845.

32. Тумян Г.С., Тупицин Н.Н, Шолохова Е.Н. и др. Клиническая и иммуноморфологическая характеристика лимфомы Ходжкина. Иммунология гемопоэза. 2007; 1: 34–55.

33. Peh S.C., Kim L.H., Poppema S. TARC, a CC-chemokine, is frequently expressed in classic Hodgkin’s lymphoma but not in NLP Hodgkin’s lymphoma, T-cell-rich B-cell lymphoma, and most cases of anaplastic large cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2001; 25(7): 925–9.

34. Van den Berg A., Maggio E., Rust R. et al. Clonal relation in a case of CLL, ALCL, and Hodgkin composite lymphoma. Blood. 2002; 100(4): 1425–9.

35. Ohshima K., Tutiya T., Yamaguchi T. et al. Infi ltration of Th1 and Th2 lymphocytes around Hodgkin and Reed-Sternberg (H&RS) cells in Hodgkin disease: Relation with expression of CXC and CC chemokines on H&RS cells. Int J Cancer. 2002; 98(4): 567–72.

36. Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П. и др. Синтез фундаментальных и прикладных исследований — основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017; 26 (2): 26–40.

37. Замулаева И.А., Смирнова С.Г., Орлова Н.В. и др. Частота TCR мутантных лимфоцитов у онкологических больных до и после химиолучевого лечения. Радиация и риск. 2011; 20 (1): 8–18.


Об авторах

Т. И. Богатырева
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



А. Ю. Терехова
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат медицинских наук, заведующая отделением лучевой и лекарственной терапии гемобластозов,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



А. О. Афанасов
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

ординатор отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Е. Г. Кузьмина
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат биологических наук, заведующая лабораторией клинической иммунологии,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Т. Ю. Мушкарина
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



И. А. Замулаева
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор биологических наук, профессор, заведующая отделом радиационной биохимии,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



С. Г. Смирнова
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пострадиационного восстановления,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Н. В. Орлова
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пострадиационного восстановления,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Л. Ю. Гривцова
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор биологических наук, заведующая отделом лабораторной медицины,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Н. А. Фалалеева
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор медицинских наук, заведующая отделом лекарственной терапии злокачественных новообразований,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



С. А. Иванов
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доктор медицинских наук, профессор, директор,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



А. Д. Каприн
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор,

249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Для цитирования:


Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Афанасов А.О., Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Замулаева И.А., Смирнова С.Г., Орлова Н.В., Гривцова Л.Ю., Фалалеева Н.А., Иванов С.А., Каприн А.Д. ВЛИЯНИЕ ИСХОДНОГО ДЕФИЦИТА СD4+ Т-ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):317-330.

For citation:


Bogatyreva T.I., Terekhova A.Yu., Afanasov A.O., Kuz’mina E.G., Mushkarina T.Yu., Zamulaeva I.A., Smirnova S.G., Orlova N.V., Grivtsova L.Yu., Falaleeva N.A., Ivanov S.A., Kaprin A.D. IMPACT OF THE PRE-TREATMENT CD4+ T-LYMPHOCYTE DEFICIENCY IN THE PERIPHERAL BLOOD ON THE RESULTS OF CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH HODGKIN’S LYMPHOMA. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):317-330. (In Russ.)

Просмотров: 458


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)