Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТОЛЩИНЫ СТЕНКИ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ РЕАКЦИЕЙ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» С ПОРАЖЕНИЕМ КИШЕЧНИКА

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-412-423

Полный текст:

Аннотация

Введение. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является терапией выбора многих больных злокачественными заболеваниями системы крови. Одним из наиболее тяжелых осложнений у них является острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с поражением кишечника. Однако принятый в настоящее время в качестве диагностического критерия объем стула за сутки не всегда позволяет вовремя установить диагноз.

Цель — исследовать возможность применения ультразвукового исследования кишечника для диагностики острой РТПХ с поражением кишечника.

Материалы и методы. В исследование было включено 50 больных, перенесших трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. У 40 имелись клинические признаки РТПХ с поражением кишечника (диарея >500 мл/сут). Контрольная группа включала 10 больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, у которых отсутствовали признаки поражения желудочно-кишечного тракта. Всем больным проводили ультразвуковое измерение толщины стенки кишечника.

Результаты. Было сформировано 3 группы больных: больные с острой РТПХ, диареей вирусного или инфекционного генеза, диареей вследствие токсического воздействия химиопрепаратов. По результатам исследования у больных с острой РТПХ стенки всех отделов кишечника были значимо толще, по сравнению с контрольной группой и с больными с диареей вследствие других причин.

Заключение. Утолщение стенки слепой кишки более 3,25 мм, выявленное ультразвуковым методом, может использоваться в качестве диагностического признака РТПХ с поражением кишечника.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.

Для цитирования:


Дроков М.Ю., Дубняк Д.С., Яцык Г.А., Киреева А.В., Пырикова О.В., Кузьмина Л.А., Попова Н.Н., Васильева В.А., Масликова У.В., Паровичникова Е.Н. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТОЛЩИНЫ СТЕНКИ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ РЕАКЦИЕЙ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» С ПОРАЖЕНИЕМ КИШЕЧНИКА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):412–423. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-412-423

For citation:


Drokov M.Y., Dubnyak D.S., Yatsyk G.A., Kireeva A.A., Pyrikova O.V., Kuzmina L.A., Popova N.N., Vasilyeva V.A., Maslikova U.V., Parovichnikova E.N. ULTRASOUND EXAMINATION OF BOWEL WALL THICKNESS IN PATIENTS WITH ACUTE INTESTINAL GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):412–423. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-412-423

Введение 

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является «золотым стандартом» лечения многих злокачественных заболеваниях системы крови. Согласно данным Европейской организации по трансплантации стволовых клеток и костного мозга (European Blood and Marrow Transplantation — EBMT) за 2014 г., в 656 трансплантационных центрах в 47 странах выполнено 15 765 (43 %) алло-ТГСК и 20 704 (57 %) трансплантаций аутологичных стволовых клеток [1].

Наиболее частым и серьезным осложнением аллоТГСК, которое снижает показатели общей выживаемости, является острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Летальность при развитии этого осложнения варьирует от 28 %, в случае острой РТПХ средней степени тяжести, до 92 % — при тяжелой форме острой РТПХ [2, 3].

По данным H.J. Khoury и соавт. [4], частота выявления тяжелой формы РТПХ (III–IV степени) постепенно снижается с 56 % в период с 1999 по 2001 г., 47 % в 2002—2005 гг. и 37 % — в 2006—2012 гг. Несмотря на это, число случаев РТПХ с поражением кишечни­ка значимо выросло с 11 % в 1999—2001 гг. до 24 % в 2006—2012 гг. Острая РТПХ с поражением кишечни­ка является наиболее тяжелой формой аллоиммунных осложнений после алло-ТГСК. По данным С. Castilla-Llorente и соавт. [5], лишь 25 % больных с тяжелой сте­пенью острой РТПХ с поражением кишечника оста­ются в живых в течение двух лет после установления этого диагноза.

Вопросы терапии этого осложнения также до кон­ца не определены, в частности при тяжелых формах РТПХ с поражением кишечника, рефрактерных к те­рапии глюкокортикоидными гормонами. Во многом успех терапии определяется ранним началом лече­ния, что, в свою очередь, зависит от своевременной диагностики этого осложнения. Диагностические критерии не всегда позволяют быстро и точно уста­новить диагноз острой РТПХ с поражением кишеч­ника и начать терапию глюкортикортикоидными гормонами. В диагностические критерии острой РТПХ с поражением кишечника входит лишь объем стула, что для больных после алло-ТГСК не являет­ся высокоспецифичным критерием [6—8]. Часто вме­сте с клинической картиной дебюта острой РТПХ с поражением кишечника наблюдаются проявле­ния различных инфекционных осложнений, в пер­вую очередь вирусного генеза, а также проявления токсичности недавно проведенного предтрансплан- тационного кондиционирования. Отсутствие спе­цифических критериев увеличивает время, затра­чиваемое на установку окончательного диагноза, что приводит к позднему началу иммуносупрессив- ной терапии.

Имеются множество работ [9—12] по применению ультразвукового исследования (УЗИ) для диагности­ки таких воспалительных заболеваний кишечника, как болезнь Крона, неспецифический язвенный ко­лит. В то же время количество публикаций, посвя­щенных ультразвуковой диагностике острой РТПХ с поражением кишечника, крайне ограниченно, и чаще всего они представляют собой описание еди­ничных случаев [13].

Цель работы — исследовать возможность примене­ния ультразвукового исследования кишечника для ди­агностики острой РТПХ с поражением кишечника.

Больные и методы

Больные

В проспективное исследование, проведенное с 2014 по 2017 г., было включено 50 больных заболеваниями системы крови, перенесших алло-ТГСК. У 40 больных, включенных в исследование, были клинические при­знаки острой РТПХ с поражением кишечника (диарея более 500 мл/сут, развившаяся после алло-ТГСК в пе­риод ожидаемого приживления трансплантата). Всем больным было выполнено УЗИ кишечника, вирусоло­гическое исследование образцов кала и крови, а так­же определение наличия клостридиального токсина в образцах стула.

Группа контроля включала 10 больных, перенесших алло-ТГСК, у которых на момент исследования отсут­ствовали признаки диареи, а также не было проявле­ний поражения кишечника инфекционного или опу­холевого генеза. УЗИ кишечника больным из этой группы было выполнено после алло-ТГСК в сроки до +100 дня. Характеристика больных приведена в таб­лице 1.

 

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование

Table 1. Characteristics of patients included in the study

Характеристики

Characteristics

Больные, перенесшие алло-ТГСК Patients after allo-HSCT (n = 40)

Контрольная

больные с диареей из-за острой РТПХ (n = 29)

Patients with diarrhoea caused by acute GvHD (n = 29)

больные с диареей, не связанной с острой РТПХ (n = 11) Patients with diarrhoea not related to GvHD (n = 11)

группа Control group (n=10)

Возраст, медиана (разброс), лет

Age, median (range), years

37 (19-64)

32 (21-58)

40 (18-55)

Мужчины/женщины, n

Males / Females, n

16/13

6/5

3/7

Диагноз

Diagnosis

 

 

 

ОМЛ, n (%)

AML, n (%)

13 (44,9)

4 (36,4)

6 (60)

ОЛЛ, n (%)

ALL, n (%)

6 (20,7)

3 (273)

2 (20)

ХМЛ, n (%)

CML, n (%)

3 (10,3)

-

-

МДС, n (%)

MDS, n (%)

6 (20,7)

1 (9)

-

ЛПЗ, n (%)

LPD, n %%)

1

3 (2/,3)

2 (20)

Вид трансплантации

Transplantation type

 

 

 

Родственный совместимый, n (%)

Match related, n (%)

12 (41,3)

2 (18,1)

3 (30)

Неродственный совместимый, n (%)

Match unrelated, n (%)

9 (31)

3 (27,4)

4 (40)

Неродственный частично совместимый, n (%)

Mismatch unrelated, n (%)

7 (24,2)

4 (36,4)

3 (30)

Гаплоидентичный, n (%)

ldaploidentical, n (%)

1 (3,5)

2 (18,1)

 

Режим кондиционирования

Conditioning regimen

 

 

 

Миелоаблативный, n (%)

Myeloablative, n (%)

5 (172)

3 (273)

4 (40)

Пониженной интенсивности, n (%)

Reduced-intensity, n (%)

24 (82,8)

8 (72,7)

6 (60)

Источник трансплантата

Transplant source

 

 

 

Костный мозг, n (%)

Bone marrow, n (%)

14 (48,2)

8 (72,7)

7 (70)

Гемопоэтические стволовые клетки крови, n (%)

IHaematopoietic stem cells, n (%)

15 (51,8)

3 (277)

3 (30)

Объем диареи, медиана (разброс), мл

Diarrhoea volume, median (range), ml

700 (500-3500)

900 (500-2500)

-

Время от даты трансплантации до даты проведения исследования, медиана (разброс), дней

Interval between the transplant date and the ultrasound examination, median (range), days

76 (15-272)

12 (5-62)

20 (13-61)

Примечание. ОМЛ — острый миелоидный лейкоз, ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз, ХМЛ — хронический миелоидный лейкоз, МДС — миелодиспластический синдром, ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания.

Note. AML — acute myeloid leukaemia, ALL — acute lymphoid leukaemia, CML — chronic myeloid leukaemia, MDS — myelodysplastic syndrome, LPD — lymphoproliferative diseases.

 

Диагностика острой РТПХ

Для диагностики, оценки стадии и степени острой РТПХ использовали критерии H. Glucksberg и соавт. [6], основанные на клинических призна­ках острой РТПХ. В настоящем исследовании ди­агноз острой РТПХ с поражением кишечника так­же устанавливался согласно этим критериям, т.е. только на основании клинической картины (объем стула за сутки >500 мл), после исключения других причин диареи (герпесвирусной инфекции; колит, ассоциированный с Clostridium difficile; токсический энтероколит). Определение токсина Clostridium difficile в кале проводилось иммуноферментным методом (R Biopharm, Германия). Для определения ДНК гер- песвирусов в кале и крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) использовался набор ре­агентов «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-cкрин-FL» («Интерлаб сервис», Россия). Все исследования вы­полнялись одновременно.

Диагноз цитомегаловирусного (ЦМВ) колита уста­навливали на основании выявления ДНК ЦМВ мето­дом ПЦР, проведенной с образцами стула и/или крови. При отрицательных результатах указанных выше ис­следований и при регрессе диареи без проведения до­полнительной иммуносупрессивной терапии считали, что диарея вызвана токсичностью.

Согласно современным рекомендациям, резуль­таты биопсии и эндоскопического исследования пораженного органа не входят в диагностические критерии РТПХ [6, 14], более того, рекомендуется не учитывать результаты биопсии для диагности­ки РТПХ [15]. Несмотря на это, у 28 больных была выполнена биопсия кожи (при сочетанном пора­жении кожи и кишечника) или слизистой одного из участков желудочно-кишечного тракта (двенад­цатиперстной кишки, толстой кишки, прямой киш­ки). Однако, учитывая, что гистологическая диаг­ностика РТПХ с поражением кишечника сложна и не являлась целью данной работы, результаты био­псии пораженных органов в работе не представлены и не обсуждаются.

УЗИ

УЗИ было выполнено в течение 72 ч от момента воз­никновения диареи объемом более 500 мл/сут. Все больные на момент исследования не употребляли пищу или воду в течение нескольких дней. УЗИ с це­лью оценки толщины стенок кишечника было выпол­нено с использованием конвексного датчика с частотой 2,5—5 МГц на аппарате Aloka, Alfa 10 (Япония) в поло­жении больного лежа на спине. Толщину стенок раз­личных участков гастроинтестинального тракта (тон­кой, слепой, восходящего, поперечного и нисходящего отделов толстой кишки) оценивали по методу, описан­ному Н.Р. Haber и соавт. [12]. Ультразвуковые изобра­жения тонкой кишки и восходящего отдела толстой кишки у больного из контрольной группы и у больно­го с диареей вследствие острой РТПХ представлены на рисунках 1 и 2. Поскольку была поставлена задача разработки универсального диагностического марке­ра РТПХ с поражением кишечника, который может быть выражен количественно, не учитывались такие параметры, как толщина отдельных слоев, четкость/ нечеткость границ между ними, цветное доплеровское сканирование, ввиду их низкой специфичности.

 

Рисунок 1. Восходящий отдел ободочной кишки: А — нормальная толщина стенок; Б — больной с диареей, обусловленной РТПХ

Figure 1. Ascending colon: А — normal wall thickness; Б — patients with diarrhoea caused by acute GvHD

 

 

Рисунок 2. Тонкая кишка: А — нормальная толщина стенок; Б — больной с диареей, не связанной с РТПХ

Figure 2. Small intestine: А — normal wall thickness; Б — patients with diarrhoea not related to GvHD

 

Статистический анализ. Анализ данных прово­дили с использованием R версии 3.5.2 (Core Team, 2018). Для проверки нормальности распределения исследуемых выборок был использован критерий Шапиро—Уилка. Учитывая распределение, отлич­ное от нормального (тест Шапиро—Уилка, р = 0.0001), в дальнейшем для оценки различий между двумя не­зависимыми выборками был использован Н-критерий Манна—Уитни, для оценки трех и более — критерий Краскела—Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженно­сти использовали критерий хи-квадрат. При анали­зе таблиц 2x2 был использован точный тест Фишера. Диагностическую значимость метода оценивали по ROC-кривой. ROC-анализ также использовали для оценки чувствительности и специфичности УЗИ. Использованы также методы описательной статисти­ки. Порог статистической значимости р принят рав­ным 0,05.

Результаты

Группы больных были сбалансированы по таким исследованным признакам, как пол, возраст, диагноз, характеристика донора, режим кондиционирования, источник трансплантата и объем диареи.

С целью исключения влияния на толщину стенки кишки таких факторов, как режим кондиционирова­ния и источник трансплантата, было оценено влияние этих факторов в контрольной группе. Связи между толщиной стенки кишечника, определяемой методом УЗИ, и этими факторами не найдено (р > 0,05).

Все больные после верификации причины диареи были разделены на три группы. В первую группу были включены больные, у которых причиной ди­ареи была острая РТПХ с поражением кишечника (п = 29). Медиана времени диагностики острой РТПХ от момента трансплантации составила 74 (15—272) дня. Распределение по стадиям острой РТПХ было следующим: стадия 1 (500—1000 мл/сут) — 58,6 % (n = 17), стадия 2 (1000—1500 мл/сут) — 17,2 % (п = 5), стадия 3 (1500—2000 мл/сут) — 10,3 % (п = 3) и ста­дия 4 (2000 мл/сут и более) — 13,8 % (п = 4). Помимо развития у больных клинической картины острой РТПХ с поражением кишечника, у 8 (27,6 %) из них была вовлечена также кожа, у 17,2 % (п = 5) — пе­чень. У 16 (55,2 %) из 29 больных из группы острой РТПХ с поражением кишечника был поражен только кишечник, у 7 больных РТПХ с поражением кишеч­ника дебютировала после трансфузии лимфоцитов доноров, которая была выполнена в связи со смешан­ным химеризмом, что объясняет поздние сроки диаг­ностики острой РТПХ.

Во вторую группу были включены 11 больных с ди­ареей, не связанной с РТПХ. В этой группе у 2 боль­ных диарея возникла вследствие ЦМВ колита, что было верифицировано с помощью обнаружения ДНК ЦМВ методом ПЦР, проведенной с образцами кала и/или крови; у 8 больных диарея была обуслов­лена предшествующими режимами кондиционирова­ния. У них ПЦР исследование не выявило ДНК виру­сов группы герпеса. Токсин Clostridium difficile выявлен также не был. Диарея у этих больных регрессировала без проведения дополнительной иммуносупрессив- ной терапии.

Для определения зависимости между объемом диа­реи и толщиной стенки различных участков кишеч­ника в различных анализируемых группах была по­строена диаграмма рассеяния. Диаграммы рассеяния между толщиной различных участков кишечника и объемом стула в различных анализируемых группах представлены на рисунке 3.

 

Рисунок 3. Зависимость между объемом диареи и толщиной стенки различных участков кишечника в различных группах больных

Figure 3. Correlation between the volume of diarrhoea and the wall thickness of different intestinal sections in different patient groups

 

Для анализа зависимости между объемом стула и толщиной стенки кишечника в различных отделах был выполнен корреляционный анализ. Результаты для больных с диареей объемом >500 мл/сут в зависи­мости от причины представлены на рисунке 4.

 

Рисунок 4. Коэффициенты корреляции между объемом стула и толщиной стенки кишечника у больных с диареей после алло-ТГСК. Цифрами отображены коэффициенты корреляции

Figure 4. Correlation coefficients between stool volume and intestinal wall thickness for patients after allo-HSCT with diarrhoea. The numbers show the correlation coefficients

 

Не найдено корреляции между толщиной стенки различных участков кишечника и объемом диареи (р > 0,05). Выявлено, что утолщение стенок кишечника при возникновении диареи после алло-ТГСК не зави­село от ее причины и носило распространенный харак­тер, т.е. имелась прямая корреляция между толщиной стенок различных участков кишечника (с увеличени­ем толщины стенки одного отдела кишки происходило увеличение толщины стенки и в остальных).

Влияние острой РТПХ на толщину стенки кишечника

Толщина стенки всех отделов кишечника у больных с острой РТПХ была значимо больше по сравнению с таковой у больных из контрольной группы, у кото­рых были нормальные значения показателей толщины стенки различных участков гастроинтестинального тракта, а также у больных с диареей другого неиммун­ного генеза (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты измерения толщины стенки различных участков кишечника у больных с диареей и без нее. Данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значения

Table 2. Results of measuring wall thickness in different parts of the intestine in patients with and without diarrhoea. The data is presented as a median (range). Significant differences are marked by an asterisk

Толщина стенки

Wall thickness

Больные с диареей вследствие острой РТПХ (п = 29) Patients with diarrhoea caused by acute GvHD (n = 29)

Больные с диареей, не связанной с острой РТПХ (п = 11)

Patients with diarrhoea not related to acute GvHD (п=11)

Контрольная группа (п = 10)

Control group (п = 10)

р

Тонкая кишка, мм

Small intestine, mm

3 (1,5-11)

2,5 (1-4)

2 (2-3)

0,008*

Слепая кишка, мм

Caecum, mm

3,5 (2-12)

2 (1,5-4,5)

2 (2-3)

0,001*

Восходящая кишка, мм

Ascending colon, mm

3 (2-13)

2 (1,5-6)

2 (2-3)

0,002*

Поперечная кишка, мм

Transverse colon, mm

3(2-11)

2 (1,5-6)

2 (2-3)

0,001*

Нисходящая кишка, мм

Descending colon, mm

3 (2-11)

2,5 (2-4)

2 (2-3)

0,002*

Примечание. * — р < 0,05.

Note. * — р < 0.05.

 

ROC-анализ

Был выполнен ROC-анализ для оценки возможности использования УЗИ толщины стенки кишечника как ме­тода верификации причины диареи у больных после ал- ло-ТГСК (п = 40). Площадь под кривой (AUC) с 95 % дове­рительным интервалом для тонкой, слепой, восходящей, поперечной и нисходящих отделов кишечника составила: 0,74 (0,59-0,9); 0,87 (0,76-0,99); 0,77 (0,61-0,93); 0,8 (0,64­0,95); 0,72 (0,56-0,88) соответственно. Изображение ROC-кривой представлено на рисунке 5.

 

Рисунок 5. ROC-кривая для предсказания острой РТПХ с поражением кишечника на основании толщины стенки слепой кишки

Figure 5. ROC curve for predicting acute intestinal GvHD on the basis of the wall thickness of the caecum

 

Результаты ROC-анализа показали, что при уль­тразвуковом измерении толщины стенки слепой киш­ки показатель 3,25 мм (чувствительность — 79,31 %; специфичность — 81,82 %) может быть использован для проведения дифференциальной диагностики ди­ареи у больных после алло-ТГСК, а именно диареи вследствие острой РТПХ с поражением кишечника от диареи другой этиологии.

Обсуждение

В патогенезе острой РТПХ выделяют несколько этапов: активация Т-клеток, их пролиферация, миг­рация в органы-мишени и реализация своего цитотоксического потенциала. Один из них — миграция Т-клеток в органы-мишени, что вызывает локальное повреждение и отек тканей [16]. Миграция Т-клеток в кишечник и повреждение тканей приводит к разви­тию массивного отека стенки кишки, который может быть визуализирован с помощью инструментальных методов диагностики. В начале 2000-х годов велись исследования по использованию компьютерной томо­графии (КТ) для диагностики острой РТПХ с пораже­нием кишечника [17, 18]. По данным I.D.C. Kirkpatrick и соавт. [18], при проведении КТ исследования у боль­ных с острой РТПХ с поражением кишечника в 89 % случаев отмечено контрастное усиление стенки ки­шечника. Сообщалось, что для острой РТПХ харак­терно утолщение стенок кишечника в среднем до 5 мм. Однако исследователи не выявили значимых раз­личий между результатами КТ кишечника при его поражении РТПХ и неиммунными причинами [18]. Одним из недостатков метода КТ по сравнению с пред­лагаемым в настоящей работе является ограничен­ность его воспроизводимости и трудности проведения перорального контрастирования у больных с диареей. По этим причинам метод КТ так и не нашел широкого применения в диагностике острой РТПХ с поражени­ем кишечника.

Другой попыткой неинвазивной диагностики острой РТПХ с поражением кишечника стало использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с фтор- дезоксиглюкозой. M. Stelljes и соавт. [16] показали сна­чала на мышах, а потом и в исследованиях на больных, что при проведении ПЭТ у больных с острой РТПХ фтордезоксиглюкоза активно включается в ткани ки­шечника. Это аномальное включение фтордезоксиглюкозы было отмечено в 82 % случаев острой РТПХ с поражением кишечника, в то время как у больных без РТПХ такого не наблюдалось. С. Bodet-Milin и со­авт. [19] использовали этот феномен в качестве пре­диктора развития РТПХ с поражением кишечника, при этом чувствительность метода составила 81 %, спе­цифичность — 90 %. Однако этот способ не может рас­сматриваться как общедоступный метод диагностики поражения кишечника в рамках РТПХ у больных, пе­ренесших алло-ТГСК.

В настоящее время УЗИ является недорогим и ши­роко используемым методом диагностики различ­ных воспалительных заболеваний кишечника [9, 10]. Отсутствие лучевой нагрузки, что важно у больных гемобластозами, особенно детей, низкая себестои­мость и повсеместная доступность являются несом­ненными преимуществами УЗИ и делают его крайне привлекательным для применения в трансплантаци­онных центрах.

В настоящем исследовании показано, что УЗИ же­лудочно-кишечного тракта может быть одним из ос­новных методов диагностики острой РТПХ с пораже­нием кишечника. Важным является тот факт, что пол и возраст не влияли на толщину стенки кишечника [20]. Выявлены достоверные различия в толщине стен­ки кишечника у больных после алло-ТГСК без РТПХ с поражением кишечника и у больных с острой РТПХ кишечника (р < 0,05). Схожие результаты, но на мень­шей выборке больных и без указания границы отсеч­ки (cut-off) были получены работе Е. Calabrese и со­авт. [13]. В работе C. Gorg и соавт. [21] была выявлена корреляция между стадиями острой РТПХ, оценен­ной по объему диареи, и толщиной стенки кишеч­ника. В настоящем исследовании такой взаимосвязи не было выявлено, что можно объяснить лишь низкой статистической мощностью исследования немецких авторов [21].

Высокая чувствительность и специфичность оцен­ки толщины стенки слепой кишки с помощью УЗИ как маркера острой РТПХ с поражением кишечника, которые были установлены в настоящей работе, описа­ны в работе S.A. Klein и соавт. [22]. Другие параметры, а именно результаты цветного доплеровского сканиро­вания, по данным тех же авторов, являются малоспе­цифичными и не могут быть использованы как основа для разработки диагностического маркера [22]. Эти же авторы впервые обратили внимание на илеоцекальный регион как «зону интереса» у больных с острой РТПХ с порождением кишечника. По данным настоящего исследования, толщина стенки кишки более 3,25 мм в этой области может быть использована для диффе­ренциальной диагностики между диареей при острой РТПХ с поражением кишечника и диареей другого генеза. По данным D. Weber и соавт. [23], толщина бо­лее 3 мм также рассматривалась как критерий острой РТПХ с поражением кишечника, однако с целью по­вышения чувствительности и специфичности методи­ки были дополнительно использованы эластография, УЗИ с контрастированием, а также различные сыво­роточные биомаркеры. Это позволило достичь 100 % чувствительности и 100 % специфичности. Однако комбинация многочисленных методик и исследуемых параметров лишает УЗИ главного преимущества — простоты и доступности.

Исследование различных аспектов острой РТПХ с по­ражением кишечника всегда затрудняется тем, что, не­смотря на высокую частоту развития диареи у больных после алло-ТГСК, сложно найти группу сравнения для больных с острой РТПХ с поражением кишеч­ника. Включение в анализ больных с диареей менее 500 мл/сут и тех, у кого диарея развилась сразу после алло-ТГСК, неоправданно, так как в этих клинических ситуациях сложно заподозрить РТПХ. Такие же слож­ности возникают при включении в группу сравнения больных с клостридиальными колитами, так как у них в воспалительный процесс вовлекается только толстая кишка. При острой РТПХ с поражением кишечника, как правило, процесс носит генерализованный харак­тер. Именно это, по всей видимости, и объясняет край­не малые группы сравнения практически во всех рабо­тах по изучению острой РТПХ кишечника.

Таким образом, дифференциальный диагноз острой РТПХ с поражением кишечника часто является непро­стой задачей для каждого трансплантационного цент­ра. В предлагаемом методе УЗИ кишечника у больных с острой РТПХ с подозрением на поражение кишеч­ника толщина стенки слепой кишки может рассматри­ваться как диагностический маркер. Метод, несмотря на простоту и доступность, обладает достаточной чув­ствительностью и специфичностью, что позволяет его использовать в клинической практике.

Об авторах

М. Ю. Дроков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Дроков Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным и дневным стационарами в составе отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и  трансплантации костного мозга


Д. С. Дубняк
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Дубняк Дарья Станиславовна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным и дневным стационарами


Г. А. Яцык
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Яцык Галина Александровна, кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог, заведующий отделением магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики


А. В. Киреева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Киреева Анна Аркадьевна, врач ультразвуковой диагностики отделения магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики


О. В. Пырикова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Пырикова Ольга Викторовна, врач ультразвуковой диагностики отделения магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики


Л. А. Кузьмина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным и дневным стационарами


Н. Н. Попова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Попова Наталья Николаевна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным и дневным стационарами


В. А. Васильева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Васильева Вера Алексеевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник сектора по изучению иммунных воздействий и осложнений после ТКМ


У. В. Масликова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Масликова Ульяна Владиславовна, клинический ординатор


Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, руководитель отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга


Список литературы

1. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually. Bone Marrow Transplant. 2016; 51(6): 786–92. DOI: 10.1038/bmt.2016.20

2. Gratwohl A., Hermans J., Apperley J. et al. Acute graft-versus-host disease: grade and outcome in patients with chronic myelogenous leukemia. Working Party Chronic Leukemia of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 1995; 86(2): 813–8.

3. Shokouhi S., Bray S., Bakhtiyari S. et al. Effects of aGVHD and cGVHD on Survival Rate in Patients with Acute Myeloid Leukemia after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Int. J. Hematol Stem Cell Res. 2015; 9(3): 112–21.

4. Khoury H.J., Wang T., Hemmer M.T. et al. Improved survival after acute graftversus-host disease diagnosis in the modern era. Haematologica. 2017; 102(5): 958–66. DOI: 10.3324/haematol.2016.156356

5. Castilla-Llorente C., Martin P.J., McDonald G.B. et al. Prognostic factors and outcomes of severe gastrointestinal GVHD after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014; 49(7): 966–71. DOI: 10.1038/bmt.2014.69

6. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-versushost disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. 1974; 18(4): 295–304.

7. Martino R., Romero P., Subirá M. et al. Comparison of the classic Glucksberg criteria and the IBMTR Severity Index for grading acute graft-versus-host disease following HLA-identical sibling stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1999; 24(3): 283–7. DOI: 10.1038/sj.bmt.1701899

8. Rowlings P., Przepiorka D., Klein J.P. et al. IBMTR Severity Index for grading acute graft-versus-host disease: retrospective comparison with Glucksberg grade. Br. J. Haematol. 1997; 97: 855–64.

9. Самсонова Т.В. Орлова ЛП. Ультразвуковая семиотика болезни крона тонкой кишки. Колопроктология. 2014; 1(47): 60–8.

10. Пыков М.И., Галкина Я.А, Дёмина А.М. Ультразвуковые критерии дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей. Колопроктология. 2017; 0(2S): 37–48.

11. Calabrese E. Bowel ultrasound for the assessment of Crohn’s disease. Gastroenterol. Hepatol. (N Y). 2011; 7(2): 107–9.

12. Haber H.P., Benda N., Fitzke G. et al. Colonic wall thickness measured by ultrasound: striking differences in patients with cystic fi brosis versus healthy controls. Gut. 1997; 40(3): 406–11.

13. Calabrese E., Zorzi F., Visconti E. et al. Bowel ultrasonography as an aid for diagnosis of intestinal acute graft-versus-host-disease after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Dig. Liver Dis. 2013; 45(11): 899–904. DOI: 10.1016/j.dld.2013.04.004

14. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P. et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995; 15(6): 825–8.

15. Dignan F.L., Clark A., Amrolia P. et al. Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease. Br. J. Haematol. 2012; 158(1): 30–45. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09129.x

16. Stelljes M., Hermann S., Albring J. et al. Clinical molecular imaging in intestinal graft-versus-host disease: mapping of disease activity, prediction, and monitoring of treatment effi ciency by positron emission tomography. Blood. 2008; 111(5): 2909–18. DOI: 10.1182/blood-2007-10-119164

17. Jones B., Fishman E., Kramer S. et al. Computed tomography of gastrointestinal infl ammation after bone marrow transplantation. Am. J. Roentgenol. 1986; 146(4): 691–5. DOI: 10.2214/ajr.146.4.691

18. Kirkpatrick I.D.C., Greenberg H.M. Gastrointestinal Complications in the Neutropenic Patient: Characterization and Differentiation with Abdominal CT. Radiology. 2003; 226(3): 668–74. DOI: 10.1148/radiol.2263011932

19. Bodet-Milin C., Lacombe M., Malard F. et al. 18F-FDG PET/CT for the assessment of gastrointestinal GVHD: results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 2014; 49(1): 131–7. DOI: 10.1038/bmt.2013.144

20. Haber H.P., Stern M. Intestinal ultrasonography in children and young adults: bowel wall thickness is age dependent. J. Ultrasound Med. 2000; 19(5): 315–21. DOI: 10.7863/jum.2000.19.5.315

21. Gorg C., Wollenberg B., Beyer J. et al. High-resolution ultrasonography in gastrointestinal graft-versus-host disease. Ann. Hematol. 2005; 84(1): 33–9. DOI: 10.1007/s00277-004-0893-4

22. Klein S.A., Martin H., Schreiber-Dietrich D. et al. A new approach to evaluating intestinal acute graft-versus-host disease by transabdominal sonography and colour Doppler imaging. Br. J. Haematol. 2001; 115(4): 929–34. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03221.x

23. Weber D., Weber M., Hippe K. et al. Non-invasive diagnosis of acute intestinal graft-versus-host disease by a new scoring system using ultrasound morphology, compound elastography, and contrast-enhanced ultrasound. Bone Marrow Transplant. 2019; 54(7): 1038–48. DOI: 10.1038/s41409-018-0381-4


Для цитирования:


Дроков М.Ю., Дубняк Д.С., Яцык Г.А., Киреева А.В., Пырикова О.В., Кузьмина Л.А., Попова Н.Н., Васильева В.А., Масликова У.В., Паровичникова Е.Н. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТОЛЩИНЫ СТЕНКИ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ РЕАКЦИЕЙ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» С ПОРАЖЕНИЕМ КИШЕЧНИКА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):412–423. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-412-423

For citation:


Drokov M.Y., Dubnyak D.S., Yatsyk G.A., Kireeva A.A., Pyrikova O.V., Kuzmina L.A., Popova N.N., Vasilyeva V.A., Maslikova U.V., Parovichnikova E.N. ULTRASOUND EXAMINATION OF BOWEL WALL THICKNESS IN PATIENTS WITH ACUTE INTESTINAL GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):412–423. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-412-423

Просмотров: 80


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)