Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОТОКОЛА CNS-2015

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-447-461

Полный текст:

Аннотация

Введение. Основой индукционной химиотерапии (ХТ) первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы центральной нервной системы (ПДВККЛ ЦНС) является применение метотрексата в высоких дозах. Оптимальной стратегией консолидации является высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Наиболее эффективным режимом кондиционирования являются комбинации химиопрепаратов с включением тиотепы.

Цель: предоставить собственный опыт применения ауто-ТГСК/TBC у больных ПДВККЛ ЦНС.

Методы. С 2015 по 2019 г. в проспективное исследование CNS-2015 было включено 20 больных в возрасте от 20 до 52 лет (медиана 42 года). Соотношение мужчины/женщины = 13/7. Соматический статус у 17 (85 %) больных соответствовал 0–1 баллу по шкале ECOG и только у 3 (15 %) — 4 баллам. Согласно критериям прогностической системы MSKCC, 18 (90 %) больных были отнесены к группе низкого риска и 2 (10 %) больных — к группе среднего риска.

Результаты. Всем больным, включенным в исследование, было проведено 3–5 циклов ХТ с метотрексатом в высоких дозах, винкристином, прокарбазином и ритуксимабом (R-MPV) и выполнена ауто-ТГСК с режимом кондиционирования TBC (тиотепа, бусульфан, циклофосфамид). Перед началом ауто-ТГСК у 15 их 20 больных, у которых полностью завершили индукционную ХТ, была достигнута полная ремиссия, а у 5 — частичная ремиссия. У 5 больных с исходным частичным ответом после ауто-ТГСК удалось достичь полной ремиссии. Всем больным проводилась поддерживающая терапия темозоломидом в течение 2 лет. При медиане наблюдения 17 (1–46) месяцев 18 больных живы и находятся в ремиссии заболевания. Двое больных, у которых развился рецидив заболевания (+4 и +5 месяцы после ауто-ТГСК) и не было ответа на вторую линию ХТ и лучевую терапию, умерли через 24 и 26 месяцев после ауто-ТГСК.

Заключение. Режим R-MPV является эффективным методом лечения больных ПДВККЛ ЦНС, не сопровождающийся тяжелой токсичностью. Применение высокодозной ХТ по программе TBC позволяет достичь высокой частоты ремиссий, при этом смертность, связанная с лечением, в группе больных, включенных в протокол, была равна 0 %.

Для цитирования:


Звонков Е.Е., Королева Д.А., Габеева Н.Г., Гаврилина О.А., Федорова С.Ю., Губкин А.В., Ковригина А.М., Яцык Г.А., Клясова Г.А., Савенко Т.А., Савченко В.Г. ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОТОКОЛА CNS-2015. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):447–461. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-447-461

For citation:


Zvonkov E.E., Koroleva D.A., Gabeeva N.G., Gavrilina O.A., Fedorova S.Yu., Gubkin A.V., Kovrigina A.M., Yatsyk G.A., Klyasova G.A., Savenko T.A., Savchenko V.G. HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY FOR PRIMARY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM. INTERIM RESULTS OF THE CNS-2015 PROTOCOL. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):447–461. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-447-461

Введение

Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы (ПДВККЛ ЦНС) со­ставляет от 1 до 3 % всех лимфом и не более 3 % всех опухолей головного мозга [1—5]. Медиана возраста больных на момент установления диагноза составля­ет 65 лет. Редкая встречаемость, особенности первич­ной локализации, агрессивное клиническое течение ПДВККЛ ЦНС создают объективные сложности ди­агностики и лечения. Длительное время считалось, что в основе химиорезистентности этой опухоли ле­жит ее уникальная локализация, а все химиотерапев­тические подходы были связаны с преодолением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Многочисленные попытки применения химиотерапии (ХТ) с макси­мальным набором цитостатических препаратов, спо­собных преодолеть ГЭБ, не привели к существенному успеху [1, 2, 4—10]. Рецидивы заболевания, возникаю­щие как в ранние сроки после ХТ, так и через несколь­ко лет после ее окончания, выделяли ПДВККЛ ЦНС среди других форм диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). На протяжении последних лет, благодаря морфологическим, иммуногистохимическим, кариологическим и молекулярно-генетическим исследованиям, были выявлены уникальные биологи­ческие особенности ПДВККЛ ЦНС, радикально от­личающие ее от других нодальных и экстранодальных форм ДВККЛ [11—22]. Факты, полученные при изуче­нии нейроиммунологических свойств опухоли, также изменили стереотипное понимание «иммуноприви­легированности» ПДВККЛ ЦНС. Стало понятным, что ГЭБ в условиях опухолевого поражения не явля­ется существенной «преградой» не только для боль­шинства цитостатических препаратов, но и монокло­нальных антител [23], «малых молекул» [24] Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T клет­ки) [25], что существенно изменило тактику лечения ПДВККЛ ЦНС.

Улучшить показатели безрецидивной (БРВ) и об­щей выживаемости (ОВ) ПДВККЛ ЦНС удалось по­сле введения в протоколы лечения миелоаблативных режимов кондиционирования, включающего в себя высокие дозы тиофосфамида, бусульфана и циклофосфамида (ТВС режим) с последующей трансплан­тацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) [26—33].

Изменилась тактика индукционной терапии ПДВККЛ ЦНС, целью которой стало не достижение длительной ремиссии за счет интенсификации химиотерапевтиче­ского воздействия, а максимально быстрая кинетическая редукция опухоли, восстановление неврологического статуса и возможность заготовить достаточное количест­во стволовых клеток крови (СКК) [26].

А. Omuro и соавт. [26] из Memorial Sloan Kettering Cancer Center удалось объединить эти новые терапев­тические подходы в одном протоколе и достигнуть по­казателей БРВ и ОВ ПДВККЛ ЦНС, сопоставимых с таковыми при других экстранодальных диффузных В-крупноклеточных лимфомах (ДВККЛ). Авторами [26] было показано, что достижение 97 % общего от­вета и 66 % полных ремиссий (ПР) у 32 больных ПДВККЛ ЦНС возможно на относительно нетоксич­ной четырехкомпонентной терапии (схема R-MPV — ритуксимаб, высокие дозы метотрексата, прокарбазин, винкристин). Эффективность терапии зависела не от способности этих препаратов, прежде всего ритуксимаба и винкристина, преодолевать ГЭБ, а скорее от кинетической противоопухолевой активности дан­ной схемы. Применение высоких доз тиофосфамида, бусульфана, циклофосфамида (режим ТВС) позво­лило добиться 81 % пятилетней БРВ в общей группе и 100 % БРВ у 11 больных моложе 50 лет. Однако даже такая двухэтапная тактика не исключает развития ре­цидива примерно у 20 % больных. Многими автора­ми [34—36] обсуждается рациональность проведения поддерживающей терапии ПДВККЛ ЦНС (темозоломид, леналидомид, ниволумаб, ибрутиниб), однако ут­вержденных протоколов пока не разработано. J. Glass и соавт. [36] показали преимущества поддерживающей терапии темозоломидом у больных ПДВККЛ ЦНС по­сле индукционного этапа, однако эффективность тако­го подхода после высокодозной ХТ не изучена.

Целью данной работы была проспективная оцен­ка эффективности и токсичности высокодозной ХТ (R-MPV + ауто-ТГСК/ТВС) с последующей двухлет­ней поддерживающей терапией темозоломидом у боль­ных ПДВККЛ ЦНС моложе 60 лет (протокол CNS- 2015) [4].

Материалы и методы

В период с июля 2015 г. по май 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в проспективное исследование CNS-2015 было включено 20 больных с впервые установленным диагнозом ПДВККЛ ЦНС: 7 (35 %) женщин и 13 (65 %) мужчин. Медиана возра­ста на момент установления диагноза составила 42 года (20—62 года). Соматический статус у 17 (85 %) больных соответствовал 0—1 баллу по шкале ECOG и только у 3 (15 %) — 4 баллам [37]. Согласно критериям про­гностической системы MSKCC [26], 18 (90 %) боль­ных были отнесены к группе низкого риска и 2 (10 %) больных — к группе среднего риска. Характеристики больных представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Характеристики больных (n = 20)

Table 1. Patient characteristics (n = 20)

Для установления диагноза больным выполнялись стереотаксическая биопсия (п = 10) и хирургическое удаление опухоли (п = 10).

Протокол CNS-2015 был утвержден локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Больные включались в прото­кол при наличии впервые установленного диагноза ПДВККЛ ЦНС, подтвержденного результатами ги­стологического и иммуногистохимического исследо­ваний биоптата опухоли. К другим критериям вклю­чения были отнесены возраст от 18 до 60 лет, фракция сердечного выброса >50 %, клиренс эндогенного креатинина >50 мл/мин, концентрация общего билирубина <20 мкмоль/л, негативные тесты на ВИЧ, отсутствие очагов поражения вне ЦНС, тяжелых инфекцион­ных осложнений, психических расстройств, второго активного опухолевого процесса и предшествующей длительной терапии глюкокортикостероидными пре­паратами [4]. Двое из 20 больных, включенных в ис­следование, не соответствовали критериям включения: один больной в возрасте 62 лет был включен в прото­кол с учетом отсутствия коморбидности и одна боль­ная — после предшествующей ХТ: ей было проведено два курса R-CHOP.

Всеми больными было подписано добровольное ин­формированное согласие на включение в исследова­тельский протокол лечения.

При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях биоптатов опухолей все случаи были отнесены к non-GCB — иммуногистохимическому ва­рианту ДВККЛ с высокой пролиферативной активно­стью по экспрессии Ki-67.

С целью исключения вторичного характера пораже­ния ЦНС всем больным было проведено обследование, включавшее трепанобиопсию костного мозга, иммуно- химическое исследование сыворотки крови и мочи, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитно­резонансную томографию (МРТ) головного мозга, ультразвуковое исследование органов мошонки (для мужчин), фиброгастродуоденоскопию. В результате проведенного обследования признаков опухолевой инфильтрации оболочек мозга, поражения спинного мозга выявлено не было. Офтальмологическое иссле­дование было проведено у 16 больных, признаков спе­цифической инфильтрации задних камер глаза не вы­явлено ни в одном случае. По данным МРТ головного мозга перед выполнением оперативного вмешательст­ва у 10 (50 %) из 20 больных было выявлено более двух опухолевых очагов (рис. 1). У 2 из 10 больных с единич­ным опухолевым очагом выявлено поражение ствола головного мозга (рис. 2). Одному больному в связи с развитием внутричерепной гипертензии вследствие прорастания опухолью правого бокового желудочка и нарушения ликвородинамики выполнено вентрикулоцистернальное шунтирование по Торкильдсену.

 

Рисунок 1. Больная М. 52 г. МРТ головного мозга с в/в контрастным усилением (мультифокальное поражение ЦНС)

Figure 1. Patient M., 52 years old. Brain MRI with intravenous contrast enhancement (multiple foci of lymphomaj

Примечание. а) срез на уровне боковых желудочков; б) срез на уровне четверохолмия; в) срез на уровне мозжечка.

Note. a) slice at the level of the lateral ventricles; 6) slice at the level of the quadrigeminal bodies; в) slice at the level of the cerebellum.

 

 

Рисунок 2. Больная К. 41 г. Лимфома ЦНС, поражение стволовых структур мозга, МРТ головного мозга ИП Т2 FLAIR; с в/в контрастным усилением

Figure 2. Patient K., 41 years old. CNS lymphoma, lesion of brain stem structures, brain MRI, T2-FLAIR PS; with intravenous contrast enhancement

Примечание. а) ИП Т2FLAIR, очаг в продолговатом мозге справа; б) слабоинтенсивное постконтрастное усиление. ИП — импульсная последовательность. МРТ — магнитно-резонансная томография.

Note. a) T2-FLAIR PS, lesion in the medulla oblongata, on the right; 6) low-intensity post-contrast enhancement. PS — pulse sequence. MRI — magnetic resonance imaging.

 

Исследование ликвора было возможным провести только у 12 из 20 больных. Лишь у 1 больной в ликворе при нормальном цитозе методом проточной флуориметрии было обнаружено 10 % В-лимфоцитов с опухо­левым иммунофенотипом. Всем 12 больным с профи­лактической целью было выполнено интратекальное введение трех цитостатических препаратов (дексаметазон 4 мг, метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг) [4]. Остальным 8 больным в связи с высоким риском ослож­нений спинномозговые пункции не выполнялись.

Перед началом терапии всем больным была выпол­нена электроэнцефалография, и на всех этапах тера­пии проводилась противосудорожная терапия.

Оценку токсичности проводили по шкале NCIC- CTC (National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria, National Cancer Institute) [38].

Оценка МРТ-ответа проводилась с применением критериев RANO [39].

Статистический анализ данных проводили с исполь­зованием анализа выживаемости. Для расчетов исполь­зованы статистические программы StatView и 4 SAS 9.4. Для бессобытийной выживаемости событием являлась прогрессия заболевания, рецидив или смерть от любой причины, время отсчитывалось от начала ХТ. Для об­щей выживаемости событием являлась смерть от любой причины, время отсчитывалось от начала ХТ.

Результаты

Лечение по протоколу CNS-2015 проведено у 20 боль­ных (16 больным проводится поддерживающая тера­пия темозоломидом). Характеристики гематологиче­ской и негематологической токсичности приведены в таблицах 2 и 3.

 

Таблица 2. Гематологическая токсичность (критерии токсичности по шкале NCIC-CTC) [37], %

Table 2. Hematological toxicity (NCIC-CTCj [37], %

Параметры

Parameters

R-MPV

ГСК/TBC

Auto-HSCT/TBC

Нейтропения III-IV степени, %

0

100

Neutropenia grade III-IV, %

Тромбоцитопения III-IV степени, %

Thrombocytopenia grade III-IV, %

0

100

Анемия II-III степени, %

Anemia grade III-IV, %

0

100

 

Таблица 3. Негематологическая токсичность (критерии токсичности по шкале NCIC-CTC) [37] %

Table 3. Non-hematological toxicity (NCIC-CTCj [37], %

Примечание. АСТ — аспартатаминотрансфераза, АЛТ — аланинаминотрансфераза.

Notes. AST — aspartate aminotransferase, ALT — alanine aminotransferase.

 

Индукция ремиссии

В качестве индукции ремиссии больным было про­ведено от 3 до 5 курсов по программе R-MPV (ритук- симаб 375 мг/м2 в/в — 1-й день, метотрексат 3500 мг/м2 в/в — 2-й день, винкристин 2 мг в/в — 2-й день, про- карбазин 100 мг/м2 — 2—8-й дни перорально в нечет­ных курсах). В качестве сопроводительной терапии всем больным проводили противосудорожную (леве- тирацетам), противоотечную (маннитол) и антикоагулянтную терапию [4]. Тяжелой гематологической токсичности выявлено не было. Ни у одного больного на индукционном этапе не было миелотоксического агранулоцитоза, выраженной анемии, тромбоцитопении и зависимости от заместительной трансфузионной терапии.

У 18 из 20 больных было проведено четыре индук­ционных курса ХТ. У 1 больного после третьего курса ХТ при использовании высоких доз метотрексата от­мечалось развитие острой почечной недостаточности (ОПН). Несмотря на комплекс проводимых меропри­ятий, включавших форсированный диурез, терапию фолинатом кальция, у больного в течение трех недель сохранялась гиперазотемия, отечный синдром и тен­денция к олигурии. Учитывая высокий риск развития повторного эпизода ОПН и достижение максимальной редукции опухоли, четвертый курс R-MPV про­веден не был.

Одному больному, у которого в связи с сохраняющи­мися признаками внутричерепной гидроцефалии был установлен вентрикулоцистернальный шунт, было вы­полнено повторное вентрикулоперитонеальное шунти­рование. В связи с необходимостью решунтирования, требующего перерыва в лечении, больному перед опе­рацией был проведен пятый курс индукционной ХТ.

Из наиболее частых негематологических осложне­ний было отмечено развитие периферической поли­нейропатии легкой степени у 50 % больных, вероятно, обусловленное токсическим действием винкристина. Вторым по частоте (10 %) осложнением являлось изолированное транзиторное повышение активно­сти аминотрансфераз, максимально у одной больной до 40 норм после первого курса ХТ. В результате гепатопротекторной терапии удалось достичь полного регресса печеночной дисфункции, что позволило полностью выполнить программу лечения. У 1 больно­го после четырех курсов ХТ развилась двусторонняя нижнедолевая пневмония. По результатам исследова­ния бронхоальвеолярного лаважа этиологию пневмо­нии установить не удалось. В результате противомикробной и противовирусной терапии удалось достичь полного обратного развития воспалительных измене­ний в легких. У 2 больных развилась фебрильная лихо­радка без установленного очага инфекции. Наиболее вероятной причиной предполагалось побочное дейст­вие приема прокарбазина, при отмене которого у обо­их больных температура тела нормализовалась.

Всем больным удалось эффективно выполнить моби­лизацию и сбор СКК. Стимуляция гемопоэза гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ в дозе 10 мг/кг/сут) проводилась с 5-го дня межкурсо­вого перерыва после 2-го цикла R-MPV. Среднее ко­личество заготовленных СКК составило 7,8 х 106/кг С034+-клеток (3,4—12,4 х 106/кг).

После каждого цикла R-MPV всем больным выпол­няли МРТ головного мозга с внутривенным контра­стированием. На этапе индукции ни у одного больного не наблюдалось прогрессии заболевания. У 15 боль­ных была достигнута ПР и у 5 — частичная ремиссия (ЧР). Размеры резидуальных очагов составили от 6 до 17 мм.

Высокодозная ХТ и ауто-ТГСК

Всем 20 больным была выполнена ауто-ТГСК с режимом кондиционирования TBC (тиофосфамид 250 мг/м2 в/в с —8 по -6-й дни, бусульфан 4 мг/кг с —5 по -4-й дни перорально, циклофосфамид 60 мг/кг в/в с —3 по -2-й дни) [4]. У 2 больных при проведении кон­диционирования отмечались тошнота и рвота на фоне приема бусульфана. Признаков развития веноокклю­зионной болезни и тяжелых токсических осложнений не было. Гематологическая токсичность III-IV степени развивалась в 100 % случаев после ауто-ТГСК. Среднее время восстановления количества нейтрофилов соста­вило 9 дней (от 8 до 14 дней). Всем больным с +1 дня после ауто-ТГСК проводилась стимуляция лейкопоэза Г-КСФ в дозе 5 мг/кг/сут [4]. У всех 20 больных по­сле ауто-ТГСК на фоне миелотоксического агрануло- цитоза отмечалось развитие инфекционных осложне­ний. В 100 % случаев наблюдалось развитие мукозита III-IV степени, в 2 случаях болевой синдром вследст­вие мукозита потребовал применения наркотических анальгетиков. У половины больных отмечалось раз­витие герпесвирусных инфекций с различными кли­ническими проявлениями: мукозиты (5), цистит (1), поражение кожи (3) и ЦМВ-виремия (3). Случаи некротической энтеропатии наблюдались у 11 больных, и у 1 больного была доказана диарея, ассоциированная с Clostridium difficile. У 2 больных развились инфекции кровотока, в обоих случаях грамотрицательной этио­логии (Klebsiella pneumoniae — 2), которые были купиро­ваны на фоне терапии противомикробными препара­тами.

Среднее время восстановления количества тромбо­цитов составило 13 дней (от 9 до 23 дней). В результа­те трансфузий концентратов тромбоцитов ни у одного больного не было тяжелых геморрагических ослож­нений.

У всех больных по данным МРТ головного мозга, выполненной после ауто-ТГСК, была констатирова­на ПР заболевания. У 2 из 20 больных был выявлен ранний рецидив заболевания (+4 и +5 месяцы) после ауто-ТГСК. В обоих случаях проведение противоре- цидивной таргетной терапии (леналидомид, ибрутиниб, ниволумаб) и лучевой терапии оказали только временный эффект. Спустя 24 и 26 месяцев после ауто-ТГСК больные умерли от прогрессии заболевания. Остальные 18 больных находятся в ПР заболевания. Средний срок наблюдения — 17 месяцев (от 1 до 46 ме­сяцев) (рис. 3).

 

Рисунок 3. Бессобытийная выживаемость

Figure 3. Event-free survival

 

Поддерживающая терапия и контрольное обследование

Поддерживающая терапия включала в себя пе- роральный прием темозоломида в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней, каждые 3 месяца, в течение 2 лет. Переносимость была удовлетворительной. Закончили поддерживающую терапию 2 больных. Контрольная МРТ головного мозга проводилась каждые три месяца в течение 1-го года наблюдения, каждые шесть месяцев в течение 2-го года и далее 1 раз в год.

Обсуждение

Основным критерием диагноза первичной лимфомы центральной нервной системы является изолирован­ное поражение головного или спинного мозга, задней камеры глаза или мозговых оболочек. Спектр лимфа­тических опухолей, локализующихся в ЦНС, неве­лик. Почти в 100 % случаев при поражении вещест­ва головного и спинного мозга, а также задних камер глаза устанавливается диагноз ДВККЛ. Поражение мозговых оболочек и передней камеры глаза в боль­шей степени характерно для лимфомы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфомы) [1—10]. Изучением лимфом ЦНС занимаются с начала прошлого века, од­нако остается множество нерешенных вопросов в их диагностике и лечении [40].

Предрасполагающими факторами развития первич­ной лимфомы центральной нервной системы являются иммунодефицитные состояния и аутоиммунные забо­левания (синдром приобретенного иммунодефицита; проведение иммуносупрессивной терапии после ор­ганной трансплантации, рассеянный склероз и т. д.), однако причина развития опухоли у иммунокомпетентных больных до сих пор не установлена [1—8]. Почти все лимфатические опухоли ЦНС В-клеточной природы, однако в норме В-лимфоцит не способен преодолеть ГЭБ. Этот феномен также пока не объяс­нен [41].

Сложности диагностики и получения достаточно­го объема биопсийного материала, длительное время ограничивали изучение биологии ПДВККЛ ЦНС. Морфологическая диагностика не давала возмож­ности выделить черты, отличающие ПДВККЛ ЦНС от других форм ДВККЛ, хотя ответ на терапию этих опухолей сильно отличался. Развитие методов молеку­лярной генетики и изучение профиля экспрессии ге­нов позволили установить, что почти 100 % ПДВККЛ ЦНС относится к постгерминальному типу ДВККЛ (ABC-тип), который по сравнению с герминальным вариантом (GCB) ассоциируется с плохим прогнозом [8, 22]. В 2017 г. S. Mareschal и соавт. [12], применив ме­тод секвенирования нового поколения (next generation sequencing — NGS), показали, что при ПДВККЛ ЦНС мутации в генах MYD88, CD79b и CARD11 обнаружены в 80, 32 и 8 % случаев соответственно. Для сравнения, при системной ДВККЛ АВС типа аналогичные мута­ции выявлены только в 28, 25 и 2 % случаев соответ­ственно. Почти в 70 % случаев ПДВККЛ ЦНС была выявлена высокая сочетанная экспрессия белков с- Myc, B cl-6 и Bcl-2 (трипл-экспрессия), что обычно не­характерно для других форм ДВККЛ [14, 20]. Почти в 100 % случаев ПДВККЛ ЦНС отмечалась выражен­ная экспрессия белка IRF/MUM1, что дает основание для эффективного применения иммуномодулирую­щих агентов [22]. Японскими авторами [11] выявлен уникальный профиль метилирования ДНК ПДВККЛ ЦНС, отличный от других форм ДВККЛ. Кроме того, для ПДВККЛ ЦНС характерно выраженное реактив­ное микроокружение с большим количеством PD-1+ Т-клеток, а также редуцированная экспрессия белков комплекса гистосовместимости [21]. Все это представ­ляет, с одной стороны, трудности для иммунологи­ческого надзора за опухолью, с другой — определяет эффективность применения ингибиторов контроль­ных точек в терапии ПДВККЛ ЦНС. Современные данные нейроиммунологических исследований дают основания предполагать возможность проникнове­ния через ГЭБ практически всех клеток крови, кроме В-лимфоцитов, что позволяет иначе взглянуть на воз­можности Т-клеточной терапии ПДВККЛ ЦНС [25]. Следовательно, ПДВККЛ ЦНС представляет собой биологически уникальную группу ДВККЛ, что не­обходимо учитывать при разработке новых программ лечения помимо тактики цитостатического проник­новения через ГЭБ. Редкая встречаемость затрудняет проведение проспективных рандомизированных ис­следований, а большая часть работ по ПДВККЛ ЦНС построена на ретроспективных пилотных наблюдени­ях сравнительно небольшого числа больных [8].

Несмотря на объективные трудности, удалось до­казать, что хирургическая резекция опухоли, луче­вая терапия, стандартные режимы ХТ, применяемые для других форм ДВККЛ (схемы R-CHOP, NHL- BFM-90 и т.д.), неэффективны в терапии ПДВБКЛ ЦНС, поскольку пятилетняя БРВ не превышала 5 % [1—10]. Попытки увеличения концентрации цитоста- тических препаратов в ткани мозга путем интраартериального «разрыва» ГЭБ также оказались не только неэффективными, но и часто сопровождались тяже­лыми, иногда смертельными, осложнениями [42].

До сих пор не существует утвержденного протокола лечения ПДВККЛ ЦНС. В ведущих онкогематологических руководствах в качестве терапии первой линии рекомендуется применение высоких доз метотрек­сата (>3 г/м2) в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатическими препаратами, способ­ными преодолеть ГЭБ (цитарабин, кармустин, этопозид, ифосфамид, винкристин, прокарбазин, темозо- ломид, пеметрексед, тиофосфамид и т.д.) [1, 2, 4—10]. Доказанная дополнительная эффективность сочетания ХТ с ритуксимабом у больных ПДВККЛ ЦНС ставит под сомнение нормальную работу ГЭБ в усло­виях опухолевого поражения мозга с учетом большой молекулярной массы моноклонального антитела [23]. Большинство индукционных комбинаций ХТ оказыва­ются эффективными в достижении первичного общего ответа (ОО), однако, почти у 40 % больных развивает­ся рецидив заболевания в первые два года наблюдения, а пятилетняя БРВ и ОВ не превышают 40 %. Поиск оп­тимального индукционного курса привел к разработ­ке схемы R-MPV, которая отвечала всем условиям не­обходимым для терапии этой категории больных [43]. Быстрый МРТ и неврологический ОО у 97 % больных (при достижении 66 % ПР), минимальная негемато­логическая и костномозговая токсичность, а также возможность заготовить адекватное количество СКК делают эту схему терапией выбора для большинства больных ПДВККЛ ЦНС [26]. У 20 больных в исследо­вании CNS-2015 также отмечена удовлетворительная переносимость схемы R-MPV. Костномозговая токсич­ность минимальна, всем больным заготовлено доста­точное количество СКК. Повышение уровня креати- нина отмечено только у 1 больного. Полная ремиссия, определяемая по результатам МРТ головного мозга, была достигнута у 15 (80 %) из 20 больных. В даль­нейшем у 5 больных, находившихся в ЧР, произошла конверсия в ПР после проведения ауто-ТГСК с режи­мом кондиционирования TBC, что не противоречит данным литературы [44].

Проведение консолидирующей высокодозной ХТ является сегодня необходимым условием достиже­ния длительной БРВ и ОВ больных ПДВККЛ ЦНС [6-10, 26-33, 45-49]. По данным сравнительных ис­следований [1-10, 31], применение лучевой терапии в консолидации ремиссии менее эффективно, сопря­жено с тяжелой ранней нейротоксичностью и значи­тельно снижает качество и продолжительность жизни больных. Среди схем высокодозной ХТ, используемых в консолидации ремиссии, преимущества имеет тера­пия с включением высоких доз тиофосфамида и бу- сульфана [26-33]. Помимо нециклоспецифичной про­тивоопухолевой активности эти препараты обладают высокой способностью проникать через ГЭБ (более 80 %). Рациональность добавления высоких доз цикло- фосфамида (схема ТВС) обсуждается. Эффективность схемы ТВС сначала была доказана у больных с реци­дивами ПДВККЛ ЦНС (трехлетняя БРВ состави­ла 37-53 %) [48], а затем и у больных, которым была проведена первая линия терапии (двухлетняя БРВ до­стигала 92 %) [26-33]. Были отмечены явные преиму­щества применения схемы ТВС у больных ПДВККЛ ЦНС в сравнении со схемой BEAM [47-49]. Однако при сравнительной оценке режимов ТВС и ВЕАМ у больных нодальной ДВККЛ значимых отличий в эффективности выявлено не было [49]. Рецидивы и резистентное течение после проведения схемы ТВС наблюдались у 10-20 % больных. По результатам про­веденных 7 исследований (4 проспективных, 2 ретро­спективных и 1 сравнительное) применения схемы ТВС у больных ПДВККЛ ЦНС [26-32], большинство рецидивов ПДВККЛ ЦНС развились в первые 2 года после ауто-ТГСК (в протоколе CNS-2015 констатиро­вано 2 рецидива через 4 и 5 месяцев после ауто-ТГСК). Кроме того, высокая токсичность терапии и связанная с ней смертность, достигающая 12-14 %, затрудняют применение схемы ТВС у пожилых больных с высокой коморбидностью, больных с тяжелыми неврологиче­скими дефектами, сопутствующими инфекционными осложнениями на фоне длительной терапии корти­костероидами. Есть только единичные сообщения в литературе о применении высокодозной ХТ у боль­ных ПДВККЛ ЦНС старше 70 лет. В 2017 г. были опу­бликованы результаты исследования, включающего 52 больных, медиана возраста которых была 68,5 года. В качестве консолидации первой ремиссии высоко- дозная ХТ с ауто-ТГСК была проведена 15 больным и во второй или последующей линиях — 37 больным. При среднем сроке наблюдения 22 месяца медиана БПВ и ОВ составили 51,1 и 122,3 месяца соответст­венно. Смертность, связанная с лечением, составила всего 3,8 % [43]. Таким образом, у больных пожилого возраста протокол с применением высокодозной ХТ с последующей ауто-ТГСК эффективен и осуществим, но с учетом соматического статуса больного.

Большинство больных в протоколе CNS-2015 были из группы низкого риска, без тяжелых неврологиче­ских нарушений, без длительной терапии кортикосте­роидами и в возрасте до 60 лет. Смертей, связанных с токсичностью терапии, не было, что, вероятно, связа­но с селекцией больных и строгим выполнением про­токола сопроводительной терапии [4].

Данные о поддерживающей терапии ПДВККЛ ЦНС ограниченны. Онкологической группой RTOG 0227 было проведено исследование, в котором после индукции ритуксимабом, метотрексатом, темозоломидом и лучевой терапии была проведена ежемесячная поддерживающая терапия темозоломидом в течение 1 года. Вследствие этого было получено существен­ное улучшение показателей БРВ и ОВ в сравнении с историческим контролем [36]. Данные об эффектив­ности темозоломида у больных с впервые выявленной опухолью, а также у больных с рецидивом ПДВККЛ ЦНС дали основание применить его в виде «предфазы» и поддерживающей терапии в протоколе CNS- 2015 [50].

Перспективными представляются работы по при­менению таргетной терапии ПДВККЛ ЦНС. В про­токоле CNS-2015 у 2 больных с рецидивом заболева­ния был достигнут ответ на терапии леналидомидом в течение 5 и 15 месяцев приема. В результате терапии ибрутинибом и ниволумабом длительность полного ответа была меньше — 1 и 2,5 месяца соответственно. По данным литературы [35, 36, 51—56], применение леналидомида, ибрутиниба и ниволумаба у больных с рецидивами ПДВККЛ ЦНС также показало высо­кую эффективность. Перспективным кажется приме­нение таргетной терапии у больных с впервые выяв­ленной опухолью, в комбинации с существующими протоколами ХТ, а также в виде поддерживающей терапии под контролем оценки минимальной резиду­альной болезни (МРБ).

Появление сверхчувствительных методов оценки МРБ в крови и ликворе в перспективе дает возмож­ность проводить ориентированную на наличие оста­точного опухолевого клона ХТ и таргетную терапию у больных ПДВККЛ ЦНС. По данным De Mattos- Arruda L. и соавт. [19], концентрация свободной опу­холевой ДНК в ликворе значительно выше, чем в крови больных ПДВККЛ ЦНС. Кроме того, при использо­вании метода NGS отмечена почти 100 %-ная корре­ляция выявленных драйверных мутаций в ликворе и первичном биоптате опухоли [13, 15]. Применение метода NGS при ПДВККЛ ЦНС имеет и другие пре­имущества. Даже небольшое количество биопсийного материала, обычно полученное после стереотаксиче- ской биопсии, дает возможность получить полноцен­ную молекулярно-генетическую характеристику опу­холи, недоступную другими методами. По данным H.D. Munch-Peterson и соавт. [16] и N. Galanina и со­авт. [15], у 30—100 % больных ПДВККЛ ЦНС в биоптатах опухоли выявляется мутация в гене ТР53 [15, 16]. Однако негативное прогностическое значение имели только мутации, расположенные в локусах, связанных с ДНК-контактированием (до 30 % боль­ных) [15]. Возможно, это объясняет резистентное к химиотерапевтическому воздействию течение за­болевания у 20—30 % больных ПДВККЛ ЦНС даже после высокодозной ХТ. В качестве преодоления пер­вичной резистентности только небольшое число авто­ров рассматривает проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных ПДВККЛ ЦНС [57, 58]. Позитивный опыт даже единичных сообщений дает основания продолжить работу в этом направлении. Собственное наблюде­ние эффективной CAR-терапии у больной с первич­ной крупноклеточной В-клеточной медиастинальной лимфомой с поражением головного мозга в рецидиве заболевания дает основания предполагать о возмож­ности трансплантированных донорских или модифи­цированных Т-клеток не только преодолевать ГЭБ, но и проявлять противоопухолевую активность.

Таким образом, по результатам проспективного иссле­дования можно констатировать наличие в химиотера­певтическом арсенале высокоэффективного протокола высокодозной ХТ ПДВККЛ ЦНС. Достигнутые ре­зультаты значительно выше, чем в ранее применяемых протоколах лечения ПДВККЛ ЦНС. Эффективность и переносимость терапии зависит от адекватных диаг­ностических и лечебных мероприятий после появления первых признаков заболевания. Осложненные «ради­кальные хирургические вмешательства», длительный прием кортикостероидов и сопутствующие инфекцион­ные осложнения делают невозможным проведение высокодозной ХТ ПДВККЛ ЦНС. Выполнение высокодоз- ной ХТ у больных старше 60 лет может рассматриваться с учетом их соматического статуса. Выполнение высокодозной ХТ ПДВККЛ ЦНС возможно в любых спе­циализированных гематологических стационарах, про­водящих ауто-ТГСК, при строгом соблюдении схем ХТ и сопроводительного лечения [4]. При ПДВККЛ ЦНС перспективным является применение высокочувстви­тельных методов оценки МРБ (свободно циркулирую­щая опухолевая ДНК) в ликворе и плазме, с обязатель­ной детекцией мутаций в гене ТР53. С целью повышения эффективности и снижения токсичности рациональна разработка новых МРБ-ориентированных протоколов лечения ПДВККЛ ЦНС, с использованием таргетной терапии (леналидомид, ибрутиниб, ниволумаб). Также возможна разработка протоколов терапии с приме­нением CAR-Т-клеток и трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток для резистентных случаев ПДВККЛ ЦНС.

Список литературы

1. Губкин А.В., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М. и др. Первичные лимфопролиферативные заболевания центральной нервной системы. Клиническая онкогематология. М., 2008; 1(4): 323–32.

2. Губкин A.В., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М. и др. Первичные лимфопролиферативные заболевания центральной нервной системы. Терапевтический архив. 2009; 81(7): 85–91.

3. Воробьев А.И., Кременецкая А.М. Атлас опухолей лимфатической системы. М.: Ньюамед, 2007. — 292 с.

4. Звонков Е.Е., Королева Д.А., Габеева Н.Г. и др. Исследовательский протокол лечения больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой центральной нервной системы (протокол CNS-2015). Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, под редакцией академика РАН В.Г. Савченко. М., 2018; 2: 609–22.

5. Grommes C., DeAngelis L. M. Primary CNS Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2017; 35(21): 2410–18. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.7602

6. Fox C.P., Phillips E.H., Smith J. et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2019; 184(3): 348–63. DOI: 10.1111/bjh.15661

7. Paydas S. Primary central nervous system lymphoma: essential points in diagnosis and management. Med. Oncol. 2017; 34(61). DOI: 10.1007/s12032-017- 0920-7

8. Löw S., Han C.H., Batchelor T.T. Primary central nervous system lymphoma. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2018; 11: 1–16. DOI: 10.1177/1756286418793562

9. Sethi T.K., Reddy N.M. Treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma: current and emerging therapies. Leuk. Lymphoma. 2019; 60(1): 6–18. DOI: 10.1080/10428194.2018.1466296

10. Grommes C., Rubenstein J.L., DeAngelis L.M. et al. Comprehensive approach to diagnosis and treatment of newly diagnosed primary CNS lymphoma. Neuro Oncol. 2019; 21(3): 296–305. DOI: 10.1093/neuonc/noy192

11. Nakamura T., Yamashita S., Fukumura K. et al. Genomewide DNA methylation profi ling identifi es primary central nervous system lymphoma as a distinct entity different from systemic diffuse large B-cell lymphoma. Acta Neuropathol. 2017; 133(2): 321–4. DOI: 10.1007/s00401-016-1664-8

12. Mareschal S., Pham-Ledard A., Viailly P.J. et al. Identifi cation of somatic mutations in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type by massive parallel sequencing. J Invest. Dermatol. 2017; 137: 1984–94. DOI: 10.1016/j. jid.2017.04.010

13. Fontanilles M., Marguet F., Bohers É. et al. Non-invasive detection of somatic mutations using next-generation sequencing in primary central nervous system lymphoma. Oncotarget. 2017; 8(29): 48157–68. DOI: 10.18632/oncotarget.18325

14. Brunn A., Nagel I., Montesinos-Rongen M. et al. Frequent triple-hit expression of MYC, BCL2, and BCL6 in primary lymphoma of the central nervous system and absence of a favorable MYClowBCL2low subgroup may underlie the inferior prognosis as compared to systemic diffuse large B cell lymphomas. Acta Neuropathol. 2013; 126: 603–5. DOI: 10.1007/s00401-013-1169-7

15. Galanina N., Bejar R., Choi M. et al. Comprehensive genomic profi ling reveals diverse but actionable molecular portfolios across hematologic malignancies: implications for next generation clinical trials. Cancers. 2018; 11(1). DOI: 10.3390/cancers11010011

16. Munch-Petersen H. D., Asmar F., Dimopoulos K. et al. TP53 hotspot mutations are predictive of survival in primary central nervous system lymphoma patients treated with combination chemotherapy. Acta Neuropathol. Commun. 2016; 4: 40. DOI: 10.1186/s40478-016-0307-6

17. Hickmann A.K., Frick M., Hadaschik D. et al. Molecular tumor analysis and liquid biopsy: a feasibility investigation analyzing circulating tumor DNA in patients with central nervous system lymphomas. BMC Cancer. 2019; 19: 192. DOI: 10.1186/s12885-019-5394-x

18. Nayyar N., White M. D., Gill C.M. et al. MYD88 L265P mutation and CDKN2A loss are early mutational events in primary central nervous system diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2019; 3: 3. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018027672

19. De Mattos-Arruda L., Mayor R. et al. Cerebrospinal fl uid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumors than plasma. Nat. Commun. 2015; 6: 8839. DOI: 10.1038/ncomms9839

20. Nosrati A., Monabati A., Sadeghipour A. et al. MYC, BCL2, and BCL6 rearrangements in primary central nervous system lymphoma of large B cell type. Ann. Hematol. 2019; 98(1):169–73. DOI: 10.1007/s00277-018-3498-z

21. Chapuy B., Roemer G.M., Stewart C. et al. Targetable genetic features of primary testicular and primary central nervous system lymphomas. Blood. 2016; 127(7): 869–81. DOI: 10.1182/blood-2015-10-673236

22. Cai Q., Fang Yu, Young K.H. Primary central nervous system lymphoma: molecular pathogenesis and advances in Treatment. Transl. Oncol. 2019; 12: 523– 38. DOI: 10.1016/j.tranon.2018.11.011

23. Holdhoff M., Ambady P., Abdelaziz A. et al. High-dose methotrexate with or without rituximab in newly diagnosed primary CNS lymphoma. Neurology. 2014; 83: 235–39. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000593

24. Mendez J. S., Grommes C. Treatment of primary central nervous system lymphoma: from chemotherapy to small molecules. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ Book. 2018; 23(38): 604–15. DOI: 10.1200/EDBK_200829

25. Abramson J.S., McGree B., Noyes S. et al. Anti-CD19 CAR T cells in CNS diffuse large-B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2017; 377(8): 783–4. DOI: 10.1056/NEJMc1704610

26. Omuro A., Correa D.D., DeAngelis L.M. et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood. 2015; 125: 1403–10. DOI: 10.1182/ blood-2014-10-604561

27. Scordo M., Bhatt V., Hsu M. et al. A comprehensive assessment of toxicities in patients with CNS lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation using Thiotepa, Busulfan and Cyclophosphamide conditioning. Biol Blood Marrow Transplant. 2017; 23(1): 38–43. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.09.024

28. DeFilipp Z., Li S., El-Jawahri A. et al. High-Dose chemotherapy with Thiotepa, Busulfan, and Cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation for patients with primary central nervous system lymphoma in fi rst complete remission. Cancer. 2017; 123(16): 3073–9. DOI: 10.1002/cncr.30695

29. Cheng T., Forsyth P., Chaudhry A. et al. High-dose thiotepa, busulfan, cyclophosphamide and ASCT without whole-brain radiotherapy for poor prognosis primary CNS lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 679–85. DOI:10.1038/sj.bmt.1703917

30. Chen Yi-Bin, Batchelor T., Li S. et al. Phase 2 Trial of High-Dose Rituximab with high-dose cytarabine mobilization therapy and high-dose thiotepa, busulfan, and cyclophosphamide autologous stem cell transplantation in patients with central nervous system involvement by Non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2015; 121(2): 226–33. DOI: 10.1002/cncr.29023

31. Houillier C., Taillandier L., Dureau S. et al. Radiotherapy or autologous stemcell transplantation for primary CNS lymphoma in patients 60 years of age and younger: results of the intergroup ANOCEF-GOELAMS randomized phase II PRECIS study. J. Clin. Oncol. 2019; 37: 823–33. DOI: 10.1200/JCO.18.00306

32. Alimohamed N., Daly A., Owen C. et al. Upfront thiotepa, busulfan, cyclophosphamide, and autologous stem cell transplantation for primary CNS lymphoma: a single centre experience. Leuk. Lymphoma. 2012; 53(5): 862–67. DOI: 10.3109/10428194.2011.633250

33. Hu B. A Tale of two eras: The story of autologous stem cell transplantation with and without thiotepa for primary central nervous system lymphoma. Biol. Blood Marrow Transplantat. 2019; 25(5): 141–2. DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.03.014

34. Terziev D., Hutter B., Klink B., et al. Nivolumab maintenance after salvage autologous stem cell transplantation results in long-term remission in multiple relapsed primary CNS lymphoma. Eur. J. Haematol. 2018; 101(1): 115–8. DOI: 10.1111/ ejh.13072

35. Rubenstein J.L., Geng H., Vu K. et al. Maintenance Lenalidomide in Primary CNS Lymphoma. Ann Oncol. 2019; 30(8):1397–8. DOI: 10.1093/annonc/mdz142

36. Glass J., Won M., Schultz C.J. et al. Phase I and II study of induction chemotherapy with methotrexate, rituximab, and temozolomide, followed by wholebrain radiotherapy and postirradiation temozolomide for primary CNS lymphoma: NRG Oncology RTOG 0227. J. Clin. Oncol. 2016; 34(14): 1620–5. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.8634

37. Oken M., Creech R., Tormey D. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5: 649–55.

38. ht tps://w w w.eor tc .be/ser vices/doc/c tc/CTC AE _v5 _Q uick _ Reference_5x7.pd

39. Wen P.Y., Chang S. M., Van den Bent M.J. et al. Response Assessment in Neuro-Oncology Clinical Trials. J. Clin. Oncol. 2017; 35(21): 2439–49. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.7511

40. Russell S. and Rubinstei L. J. Pathology of Tumours of the Nervous System. J. Pathol. 1989; 158: 359–60. DOI: 10.1002/path.1711580413

41. Qian L., Tomuleasa C., Florian I. et al. Advances in the treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphomas. Blood 2017; 52: 159–66. DOI: 10.5045/br.2017.52.3.159

42. Angelov L., Doolittle N.D., Kraemer D.F. et al. Blood-brain barrier disruption and intra-arterial methotrexate-based therapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma: a multi-institutional experience. J. Clin. Oncol. 2009; 27(21): 3503–9. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.3789

43. Gavrilovic I.T., Hormigo A, Yahalom J. et al. Long-Term Follow-Up of HighDose Methotrexate-Based Therapy With and Without Whole Brain Irradiation for Newly Diagnosed Primary CNS Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2006; 24(28): 4570–4. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.6910

44. Schorb E., Fox C.P., Fritsch K. et al. High-dose thiotepa-based chemotherapy with autologous stem cell support in elderly patients with primary central nervous system lymphoma: a European retrospective study. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(8): 1113–9. DOI: 10.1038/bmt.2017.23

45. Gaut D., Schiller G.J. Hematopoietic stem cell transplantation in primary central nervous system lymphoma: a review of the literature. International J. Hematol. 2019; 109(3): 260–77. DOI: 10.1007/s12185-019-02594-1

46. Alnahhas I., Jawish M., Alsawas M. et al. Autologous stem cell transplant for primary central nervous system lymphoma: A systematic review and metaanalysis. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2019; 19(3): 129–41. DOI: 10.1016/j. clml.2018.11.018

47. Dholaria B.R., Kumar A., Azzuqua A. et al. Autologous stem cell transplantation in central nervous system lymphoma: A multicenter retrospective series and a review of the literature. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2019; 19(6): 273–80. DOI: 10.1016/j.clml.2019.02.013

48. Soussain C., Suzan F., Hoang-Xuan K. et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 742–9. DOI: 10.1200/JCO.2001.19.3.742

49. Sellner L., Boumendil A., Finel H. et al. Thiotepa-based high-dose therapy for autologous stem cell transplantation in lymphoma: a retrospective study from the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2016; 51: 212–8. DOI: 10.1038/bmt.2015.273

50. Osmani A.H., Masood N. Temozolomide for relapsed primary CNS lymphoma. J Coll Physicians Surg. Pak. 2012; 22(9): 594–5. DOI: 09.2012/JCPSP.594595

51. Kassa C., Reményi P., Sinkó J. et al. Successful nivolumab therapy in an allogeneic stem cell transplant child with post‐transplant lymphoproliferative disorder. Pediatr. Transplant. 2018; 22(8): 13302. DOI: 10.1111/petr.13302

52. Graham M.S., DeAngelis L. M. Improving outcomes in primary CNS lymphoma. Best Pract Res. Clin. Haematol. 2018; 31: 262–9. DOI: 10.1016/j. beha.2018.07.006

53. Nayak L., Iwamoto F. M, LaCasce A. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood. 2017; 129(23): 3071–3. DOI: 10.1182/blood-2017-01-764209

54. Grommes C., Nayak L., Tun H.W., Batchelor T.T. Introduction of novel agents in the treatment of Primary CNS Lymphoma. Neuro-Oncol. 2018; 21(3): 306–13. DOI: 10.1093/neuonc/noy193

55. Chamoun K., Choquet S., Boyle E. et al. Ibrutinib monotherapy in relapsed/ refractory CNS lymphoma: A retrospective case series. Neurology. 2017; 88(1): 101–2. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003420

56. Houillier C., Choquet S., Touitou V. et al. Lenalidomide monotherapy as salvage treatment for recurrent primary CNS lymphoma. Neurology. 2015; 84(3): 325–6. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001158

57. Atilla E., Sahin U., Atilla P.A. et al. Allogeneic stem cell transplantation for relapsed primary central nervous system lymphoma: Is it feasible? Hematol. Oncol. Stem. Cell Ther. 2018; 1658–3876(18): 30025–6. DOI: 10.1016/j.hemonc.2018.02.001

58. Varadi G., Or R., Kapelushnik J. et al. Graft-Versus-Lymphoma effect after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for primary central nervous system lymphoma. Leuk. Lymph. 1999; 34(1–2): 185–90. DOI: 10.3109/10428199909083396


Об авторах

Е. Е. Звонков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Звонков Евгений Евгеньевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с  круглосуточным и дневным стационарами 

тел.: +7 (495) 612-44-72; 125167



Д. А. Королева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Королева Дарья Александровна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами


Н. Г. Габеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Габеева Нэлли Георгиевна, кандидат медицинских наук, врачгематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами

тел.: +7 (495) 612-4382, доб. 16-97



О. А. Гаврилина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гаврилина Ольга Александровна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром 

ORCID: https//orcid.org/0000-0002-9669-8482



С. Ю. Федорова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Федорова Светлана Юрьевна, врач-невролог лаборатории по изучению психических и неврологических расстройств при заболеваниях системы крови


А. В. Губкин
ЦКБ им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД»
Россия
Губкин Андрей Владимирович, кандидат медицинских наук, главный гематолог Центральной дирекции здравоохранения  — филиала ОАО «РЖД», заведующий отделением, врач-гематолог высшей квалификационной категории


А. М. Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением


Г. А. Яцык
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Яцык Галина Александровна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики


Г. А. Клясова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Клясова Галина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии


Т. А. Савенко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Савенко Татьяна Александровна, кандидат медицинских наук, заместитель директора по лечебной работе


В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Савченко Валерий Григорьевич, доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, генеральный директор


Для цитирования:


Звонков Е.Е., Королева Д.А., Габеева Н.Г., Гаврилина О.А., Федорова С.Ю., Губкин А.В., Ковригина А.М., Яцык Г.А., Клясова Г.А., Савенко Т.А., Савченко В.Г. ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОТОКОЛА CNS-2015. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):447–461. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-447-461

For citation:


Zvonkov E.E., Koroleva D.A., Gabeeva N.G., Gavrilina O.A., Fedorova S.Yu., Gubkin A.V., Kovrigina A.M., Yatsyk G.A., Klyasova G.A., Savenko T.A., Savchenko V.G. HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY FOR PRIMARY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM. INTERIM RESULTS OF THE CNS-2015 PROTOCOL. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):447–461. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-447-461

Просмотров: 849


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)