Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

СЛУЧАЙ АТИПИЧНОГО ВАРФАРИН-ИНДУЦИРОВАННОГО НЕКРОЗА КОЖИ У РЕБЕНКА С ВРОЖДЕННЫМ ПОРОКОМ СЕРДЦА

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488

Полный текст:

Аннотация

Введение. Варфарин-индуцированный некроз кожи является редким осложнением лечения варфарином.

Цель — представить клиническое наблюдение возникновения и успешного лечения атипичного варфарининдуцированного некроза кожи у ребенка с врожденным пороком сердца.

Основные сведения. Представлено наблюдение развития некрозов кожи пальцев рук у ребенка с врожденным пороком сердца спустя почти два года после начала терапии варфарином. Обсуждаются возможные причины осложнения и методы его лечения.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.

Для цитирования:


Ластовка В.А., Тепаев Р.Ф., Гордеева О.Б., Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Деревнина Ю.В., Пеньков Е.Л. СЛУЧАЙ АТИПИЧНОГО ВАРФАРИН-ИНДУЦИРОВАННОГО НЕКРОЗА КОЖИ У РЕБЕНКА С ВРОЖДЕННЫМ ПОРОКОМ СЕРДЦА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):483–488. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488

For citation:


Lastovka V.A., Tepaev R.F., Gordeeva O.B., Gandaeva L.A., Basargina E.N., Derevnina Yu.V., Penkov Y.L. CASE OF ATYPICAL WARFARIN-INDUCED SKIN NECROSIS IN A CHILD WITH CONGENITAL HEART DISEASE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):483–488. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488

Введение

Варфарин-индуцированный некроз кожи является редким серьезным осложнением лечения варфарином, обычно возникающим между 3-м и 6-м днями лечения. Впервые варфарин-индуцированный некроз кожи был описан H. Verhagen [1] в 1952 г. По данным литерату­ры [2, 3], варфарин-индуцированные некрозы кожи встречаются у 0,01-0,1 % больных, принимающих варфарин. Точный патогенетический механизм этого осложнения неизвестен, однако считают, что в его ос­нове лежит транзиторная гиперкоагуляция. Варфарин ингибирует витамин К-зависимые факторы свертыва­ния крови и антикоагулянты, вызывая кратковремен­ный дисбаланс между прокоагулянтной и антикоагулянтной активностью [4]. Быстрее всего (в течение 24 часов) уменьшается антикоагулянтная активность протеина С из-за его короткого периода полужизни (5-8 часов). Содержание других витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) снижа­ется медленнее, потому что они имеют более длитель­ный период полужизни (24-72 часа). Следовательно, первоначальный результат терапии варфарином про­является относительным увеличением количества тромбина и преходящей гиперкоагуляцией, которая может привести к тромботической окклюзии микроциркуляторного русла и некрозу кожи [5].

Цель работы — представить клиническое наблюде­ние возникновения и успешного лечения атипичного варфарин-индуцированного некроза кожи у ребенка с врожденным пороком сердца.

Клиническое наблюдение

Мальчик в возрасте 5 лет 9 месяцев поступил в ста­ционар 10.01.2019 с диагнозом: «Врожденный порок сердца: единственный, анатомически левый, двупри­точный, одноотточный желудочек сердца. Атрезия легочной артерии, 1 тип. Стеноз легочной артерии. Состояние после наложения подключично-легочно­го анастомоза по Blalock слева, перевязки открытого артериального протока от 30.04.2013; эмболизации больших аорто-легочных коллатералей справа и сле­ва от 23.01.2014; перевязки ранее наложенного анасто­моза, наложения правостороннего двунаправленного кавапульмонального анастомоза от 27.01.2014; транслюминальной баллонной ангиопластики легочной ар­терии слева от 15.06.2015; операции Фонтена в моди­фикации экстракардиального кондуита от 24.03.2017; эмболизации больших аорто-легочных коллатералей от 23.01.2019, хроническая сердечная недостаточность 2А ст., функциональный класс II по Ross. Кардиальный фиброз печени».

Из анамнеза стало известно, что больной с 31.03.2017 получал варфарин в дозе 5 мг/сут. 03.01.2019 отметил внезапное появление отечности и посинения пальцев левой руки (рис. 1), в связи с чем был госпитализирован в стационар по месту жительст­ва, где проводилось симптоматическое лечение. Однако состояние больного продолжало ухудшаться, появилось выраженное нарушение микроциркуляции пальцев ле­вой руки, в связи с чем был переведен в стационар г. Москвы, где состояние расценено как синдром Рейно. Больному была назначена терапия фуросемидом вну­тривенно в дозе 2 мг/кг в сутки, инфузии 20 % раствора альбумина, постоянная инфузия гепарина со скоростью 10 ед/кг в час. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) при этом варьировало от 70 до 80 с. В результате лечения отмечен положительный эффект — улучшение микроциркуляции 1, 2 и 5-го паль­цев левой руки. При этом больной продолжал получать варфарин, значения международного нормализованно­го отношения (МНО) составляли 3,5-4,0.

 

Рисунок 1. Состояние пальцев в дебюте заболевания

Figure 1. Fingers at the onset of the disease

 

10.01.2019 по настоянию матери ребенок был госпи­тализирован в кардиологическое отделение другого стационара г. Москвы. При поступлении обращало на себя внимание выраженное нарушение микроцир­куляции 2, 3 и 4-го пальцев левой руки с формирова­нием некроза кожи (рис. 2). В общем анализе крови концентрация гемоглобина составила 125 г/л, лейкоци­тов — 7,7 х 109/л, тромбоцитов — 399 х 109/л. При иссле­довании гемостаза выявлена гипокоагуляция (МНО 4,1, АЧТВ 52 с,), уменьшение плазменной активности протеина С до 27 %, нормальные значения активности антитромбина III (табл. 1).

Была исключена гепарин-индуцированная тром- боцитопения (тест Stick-Expert “Diagnostica Stago").

 

Рисунок 2. Состояние при поступлении в стационар

Figure 2. Condition upon admission to the hospital

 

 

Таблица 1. Показатели гемостаза у больного при поступлении 10.01.2019

Table 1. Hemostatic parameters in patient at admission at 10.01.2019

Параметры

Parameters

Результаты

Results

Референсные значения

Reference ranges

МНО

INR

4,1

0,92-1,14

Тромбиновое время, с

Thrombim time, s

13,7

14-21

АЧТВ, с

APTT, s

52

28,6-35,8

Концентрация фибриногена, г/л

Fibrinogen concentration, g/L

2,75

1,62-4,01

Активность антитромбина III, %

Antithrombin activity, %

84

101-131

Активность протеина С, %

Protein C activity, %

27

50-134

Концентрация Д-димера, мкг/л

D-dimer concentration, mcg/L

0,27

0,09-0,53

Активность фактора Виллебранда, %

Willebrand factor activity, %

191

50-160

Выполнена фиброэластографии печени, при которой в правой доле печени плотность составила 24,0 кПА, т.е. была выраженно повышена, а колебания показате­лей плотности в отдельных измерениях были от 17,6 до 26,0 кПа. Полученные результаты соответствовали фиброзу печени стадии F4 по шкале METAVIR [6].

Был заподозрен варфарин-индуцированный некроз кожи, в связи с чем варфарин был отменен, назначен надропарин кальция в дозе 150 МЕ/кг в сутки подкож­но в 2 приема. В коагулограмме активность анти-Ха составила 0,79 МЕ/мл.

В результате лечения к 23.01.2019 исчезли наруше­ния микроциркуляции второго и третьего пальцев ки­сти, на четвертом пальце сформировалась демаркаци­онная линия, появился струп, при отделении которого обнажился слой тонкой чистой кожи. Плазменная ак­тивность протеина С достигла нормальных значений (150 %) на 5-е сутки лечения, активность антитромби­на III повысилась до 123 %.

Учитывая, что, по данным литературы [7], дефицит протеина С может возникнуть в результате генети­ческих мутаций, были проведены молекулярно-гене­тические исследования. Методом прямого автомати­ческого секвенирования были исследованы экзоны 02-07 гена PROC, а также прилегающие интронные области, мутаций не выявлено. В исследованных хро­мосомных областях делеций и дупликаций, которые могли бы привести к развитию наиболее распростра­ненных микроделеционных синдромов, не выявлено. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени были исследованы полиморфиз­мы генов системы гемостаза и генов фолатного цикла. Выявлены полиморфизмы Т/С в гене ITGB3 и 5G/4G в гене PLAN1.

Больной был выписан домой с рекомендацией прини­мать ривароксабан в дозе 2,5 мг 1 раз в день под конт­ролем плазменной активности анти-Ха (целевые зна­чения анти-Ха 0,4-0,6 МЕ/мл). Через три месяца после выписки отмечается полное восстановление всех по­врежденных кожных покровов на пальцах (рис. 3).

 

Рисунок 3. Через три месяца после выписки

Figure 3. Three months after discharge

 

Обсуждение

Варфарин-индуцированный некроз кожи — это тяжелое осложнение, которое начинается с эритема- тозного поражения и может закончиться некрозом кожи. Повреждения кожи, как правило, наблюдают­ся в местах большого скопления подкожной жировой клетчатки в таких областях, как грудь, бедра и яго­дицы [8, 9]. Основной причиной развития варфарин- индуцированных некрозов кожи является дефицит протеина С. Из-за короткого периода полураспада протеина C (6-7 часов) после назначения варфарина развивается снижение активности протеина C у всех больных. Более быстрое снижение активности проте­ина C по сравнению с активностью II, VII, IX и X фак­торов свертывания крови способствует тромбозу микрососудов кожи. В настоящем наблюдении имел место атипичный варфарин-индуцированный некроз кожи, так как нарушения микроциркуляции разви­лись спустя почти два года после начала терапии вар­фарином.

Возможной причиной развития нарушений сверты­ваемости явилось снижение синтетической функции печени, так как по данным фиброэластографии у ре­бенка был цирроз печени (F4 по шкале METAVIR) [6].

Схожий клинический синдром описан при терапии гепарином. Гепарин-индуцированная тромбоцитопе- ния развивается у 1-3 % больных, получающих нефракционированный гепарин. Поскольку многие боль­ные с варфарин-индуцированными некрозами кожи первоначально лечились гепарином, целесообразно у них проводить дифференциальный диагноз с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

В настоящее время нет достаточных доказательств того, что различные методы лечения, такие как ва­куум-терапия, применение мазей с сульфадиазином, цинком или гидроксидом алюминия, могут улучшить состояние кожных покровов при развитии варфариновых некрозов кожи, которые нередко носят необра­тимый характер [10]. Для предупреждения резкого уменьшения содержания протеина С в крови терапию варфарином следует начинать с малой дозы препара­та, постепенно увеличивая ее в течение 10 дней, пока не будут достигнуты терапевтические значения МНО [10—12]. Для лечения варфарин-индуцированного некроза кожи можно использовать простациклин. Простациклин представляет собой метаболит арахидоновой кислоты, продуцируемый эндотелиальными клетками. В результате терапии этим препаратом мо­жет произойти клиническое и гистопатологическое улучшение состояния кожи [13]. Во избежание некро­за кожи при первоначальном приеме варфарина реко­мендуется использовать гепарин. Снижение нагрузоч­ных доз варфарина также может снизить риск этого опасного осложнения [5].

Применение концентрата протеина С могло бы рас­сматриваться как патогенетически обоснованная тера­пия. Однако в настоящее время этот вопрос не имеет однозначного решения и активно обсуждается [14—16].

Несмотря на медикаментозную терапию, 50 % боль­ных нуждаются в хирургическом вмешательстве и об­ращаются за помощью к пластическим хирургам [17]. Некоторым больным требуется обширная хирургиче­ская обработка поражений или даже ампутация [5, 18].

В приведенном клиническом наблюдении после установления диагноза варфарин-индуцированного некроза кожи лечение варфарином было прекращено, и назначен надропарин кальция. Данный случай де­монстрирует возможность отсроченного некроза кожи на фоне длительной терапии варфарином, что являет­ся весьма редким осложнением антикоагулянтной те­рапии, особенно в детском возрасте.

В описанном случае подчеркивается важность знания о варфарин-индуцированном некрозе кожи как о редком осложнении терапии варфарином. Персонифицированная и персонализированная те­рапия имеет большое значение для обеспечения соот­ветствующего качества жизни больного и достижения оптимального результата. Отмена варфарина и назна­чение антикоагулянта прямого действия может повы­шать уровни протеинов C и S и, таким образом, пре­дотвращать возможные тромботические осложнения. Другие терапевтические подходы, в том числе назна­чение препаратов человеческого протеина С, являются предметом дискуссии. Необходимы дальнейшие ис­следования для выяснения эффективности назначения этих препаратов.

Список литературы

1. Essex D.W., Wyn S.S., Jin D.K. Late onset warfarin induced skin necrosis: case report and review of the literature. Am. J. Hematol. 1998; 57(3): 233–23.

2. Amato L., Berti S., Fabbri P. Warfarin-induced skin necrosis: discussion. Skimed. 2003; 22: 127–130.

3. Eby C.S. Warfarin-induced skin necrosis. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1993; 7(6): 1291–300.

4. McGehee W.G., Klotz T.A., Epstein D.J., Rapaport S.I. Coumarin necrosis associated with hereditary protein C defi ciency. Ann. Intern. Med. 1984; 101: 59–60. DOI: 10.7326/0003-4819-101-1-59

5. Dean R.H., Yao J.S.T., Brewster D.C. Current Diagnosis and Treatment In Vascular Surgery. Connecticut: Appleton & Lange, 1995: 381–2.

6. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24: 289–93.

7. Lipe B., Ornstein D.L. Defi ciencies of Natural Anticoagulants, Protein C, Protein S, and Antithrombin. Circulation. 2011; 124(14): e365–8. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.044412

8. Miura Y., Ardenghy M., Ramasatry S. et al. Coumadin necrosis of the skin: report of four patients. Ann. Plast. Surg. 1996; 37(3): 332–7.

9. Piczon O.Y., Manahan F.J., Udomasak P. et al. Case Study: A modifi ed topical regimen for sodium warfarin induced necrotizing fasciitis. Ostomy Wound Manage. 1995; 41(1): 48–50.

10. Broekmans A.W., Veltkamp J.J., Bertina R.M. Congenital protein C defi ciency and venous thromboembolism. A study of three Dutch families. N. Engl. J. Med. 1983; 309: 340–4.

11. Broekmans A.W. Hereditary protein C defi ciency. Haemostasis. 1985; 15: 233–40.

12. Zauber N.P., Stark M.W. Successful warfarin anticoagulation despite protein C defi ciency and history of warfarin necrosis. Ann. Intern. Med. 1986; 104: 659–60.

13. Norris P.G. Warfarin skin necrosis treated with prostacyclin. Clin. Exp. Dermatol. 1987; 12: 370–72.

14. McKelvey K., Jackson C.J., Xue M. Activated protein C: a regulator of human skin epidermal keratinocyte function. World J. Biol. Chem. 2014; 5(2):169–79.

15. Whitmont K., McKelvey K.J., Fulcher G. et al. Treatment of chronic diabetic lower leg ulcers with activated protein C: a randomised placebo-controlled, double-blind pilot clinical trial. Int. Wound J. 2015; 12(4): 422–7. DOI: 10.1111/iwj.12125

16. Whitmont K., Reid I., Tritton S. et al. Treatment of chronic leg ulcers with topical activated protein C. Arch. Dermatol. 2008; 144(11):1479–83.

17. Chan Y.C., Valenti D., Mansfi eld A.O., Stansby G. Warfarin induced skin necrosis. Br. J. Surg. 2000; 87: 266–72.

18. De Franzo A.J., Marasco P., Argenta L.C. Warfarin induced necrosis of the skin. Ann. Plast. Surg. 1995; 34: 203–8.


Об авторах

В. А. Ластовка
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ластовка Василий Анатольевич, врач  — анестезиолог-реаниматолог


Р. Ф. Тепаев
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Тепаев Рустэм Фаридович, доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии

 



О. Б. Гордеева
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гордеева Ольга Борисовна, кандидат медицинский наук, старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

тел.: +7(963)782-02-06



Л. А. Гандаева
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Гандаева Лейла Ахатовна, кандидат медицинских наук, врач-педиатр


Е. Н. Басаргина
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Басаргина Елена Николаевна, доктор медицинских наук, заведующая отделением кардиологии


Ю. В. Деревнина
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Деревнина Юлия Владимировна, врач-педиатр


Е. Л. Пеньков
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Пеньков Евгений Леонидович, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии


Для цитирования:


Ластовка В.А., Тепаев Р.Ф., Гордеева О.Б., Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Деревнина Ю.В., Пеньков Е.Л. СЛУЧАЙ АТИПИЧНОГО ВАРФАРИН-ИНДУЦИРОВАННОГО НЕКРОЗА КОЖИ У РЕБЕНКА С ВРОЖДЕННЫМ ПОРОКОМ СЕРДЦА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):483–488. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488

For citation:


Lastovka V.A., Tepaev R.F., Gordeeva O.B., Gandaeva L.A., Basargina E.N., Derevnina Yu.V., Penkov Y.L. CASE OF ATYPICAL WARFARIN-INDUCED SKIN NECROSIS IN A CHILD WITH CONGENITAL HEART DISEASE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):483–488. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488

Просмотров: 944


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)