Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Болезнь тяжелых цепей-μ в сочетании с системным амилоидозом и неамилоидными депозитами. Трудности диагностики и терапии

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-190-207

Полный текст:

Аннотация

Введение. Болезни тяжелых цепей (БТЦ) представляют собой редкие В-клеточные лимфопролиферативные заболевания, не имеющие классической клинической картины. Характерной особенностью является секреция фрагментов тяжелых цепей различных изотипов иммуноглобулинов. В настоящее время известно четыре варианта заболеваний: μ, γ, α и δ.

Цель. Описание клинического наблюдения БТЦ-μ, скрывавшейся под маской системного амилоидоза, и связанные с этим трудности первичной диагностики.

Основные сведения. Представлен редкий клинический случай БТЦ-μ в сочетании с системным амилоидозом (амилоидоз легких цепей (light chain amyloidosis — AL) и транстиретиновый амилоидоз (transthyretin amyloidosis — ATTR) и неамилоидными депозитами у больного 64 лет. Тяжесть состояния была обусловлена хронической сердечной недостаточностью, полинейропатией. При обследовании был установлен диагноз «Макроглобулинемия Вальденстрема». Диагностировать амилоидоз не удалось. Проводилась иммунохимиотерапия по программе RB (ритуксимаб и бендамустин). Эффект терапии был минимальным и кратковременным. Состояние больного прогрессивно ухудшалось, и он умер вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности. Основной диагноз был пересмотрен в пользу БТЦ-μ. При аутопсии было обнаружено распространенное амилоидное и неамилоидное поражение органов и тканей.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Для цитирования:


Охота В.К., Рыжко В.В., Ковригина А.М., Шуплецова И.А., Соболева Н.П., Грибанова Е.О. Болезнь тяжелых цепей-μ в сочетании с системным амилоидозом и неамилоидными депозитами. Трудности диагностики и терапии. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):190-207. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-190-207

For citation:


Okhota V.K., Ryzhko V.V., Kovrigina A.M., Shupletsova I.A., Soboleva N.P., Gribanova E.O. μ-Heavy chain disease associated with systemic amyloidosis and non-amyloid deposits. Diffi culties in diagnosis and therapy. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):190-207. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-190-207

Введение

Болезни тяжелых цепей (БТЦ) — это редкие кло­нальные B-клеточные заболевания из группы парапротеинемических гемобластозов, характерной особенно­стью которых является присутствие в сыворотке крови и/или моче структурно дефектных H-цепей иммуно­глобулинов, лишенных большей части Fd- фрагмента, т. е. части H-цепи, входящей в состав Fab-фрагмента молекулы иммуноглобулина [1, 2]. Клиническое тече­ние болезней тяжелых цепей варьирует от асимптома- тического до крайне агрессивного. Прогностические факторы риска до настоящего времени не определены, стандартная терапия не разработана [3].

Молекулы нормальных иммуноглобулинов со­стоят из двух типов полипептидных цепей — тяже­лой (H — heavy) и легкой (L — light). Мономерный иммуноглобулин содержит две Н- и две L-цепи. Каждая из тяжелых и легких цепей имеет в своем составе константные (С — constant) и вариабельные (V — variable) домены. Выделяют 5 основных изоти­пов Н-цепей — μ, γ, α, δ и ε, и в зависимости от их структуры существует 5 классов молекул иммуно­глобулинов (Ig) — IgM, IgG, IgA, IgD и IgE (латин­ские буквы в названии иммуноглобулинов соответ­ствуют греческим в обозначении изотипов Н-цепей). Существует два типа легких цепей — К и λ [4].

Синтез иммуноглобулинов значительно отличается от синтеза других белков. Каждая тяжелая цепь им­муноглобулина кодируется четырьмя генами, кото­рые находятся на 14-й хромосоме. Каждая легкая цепь кодируется группой из трех различных генов. Гены легкой цепи κ расположены на 2-й хромосоме, гены легкой цепи λ — на 22-й. Вариабельные (V) и кон­стантные (С) области молекул иммуноглобулинов ко­дируются разными группами генов. В процессе син­теза иммуноглобулинов после окончания трансляции и посттрансляционного процессинга тяжелые и легкие цепи взаимодействуют между собой и образуют неко­валентные связи, в результате чего происходит сборка четырехцепочечной молекулы, содержащей две тяже­лые (H) и две легкие (L) цепи [4].

В зависимости от класса иммуноглобулина (G, A, M и D) существует четыре варианта заболевания: α, γ, μ и δ. БТЦ IgE не описана, однако нельзя исключить ее существования. Клинически и морфологически все варианты заболевания различны между собой, но схо­жи продукцией тяжелой цепи, не способной связывать легкие К и λ цепи [1, 5]. В таблице 1 представлены ос­новные иммунофенотипические характеристики опу­холевых клеток при разных вариантах БТЦ.

 

Таблица 1. Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток при разных вариантах БТЦ [6]

Table 1. Immunophenotypic characteristics of tumor cells in different variants of heavy chain disease [6]

 

Тип тяжелой цепи

Type of heavy chain

Фенотип опухолевых клеток

Tumor cell phenotype

БТЦ-а

а-heavy

chain

disease

IgA

Immunoglobulin A

Пан-В-клеточные антигены+

Pan-B-cell antigens CD138+

CD5-

CD10-

CD20-

БТЦ-γ

γ-heavy

chain

disease

IgG

Immunoglobulin G

CD19+

CD20+

Mum1/IRF4+CD38+

CD138+

CD5-

CD10-

БТЦ-μ

μ-heavy

chain

disease

IgM

Immunoglobulin M

CD19+

CD20+

CD38+

kappa-light chain + (редко) CD5+ (редко)

Примечание. Kappa-light chain — свободная легкая цепь-каппа; Muml/IRF4 — Multiple myeloma 1/Interferon Regulatory Factor 4 protein; CD — clusters of differentiation.

 

БТЦ-а (синоним — иммунопролиферативное забо­левание тонкой кишки, IPSID — immunoproliferative small intestinal disease) — вариант MALT-лимфомы (mucosa-associated lymphoid tissue) [1]. БТЦ-α чаще на­зывают cредиземноморской лимфомой, которая впер­вые была описана в 1968 г. [7], с тех пор в литературе упоминается более 400 случаев [1]. Заболевание под­разделяют на три формы в зависимости от локализа­ции поражения: гастроинтестинальную, респиратор­ную и лимфоидную. В подавляющем большинстве случаев встречается именно гастроинтестинальная форма, более известная как иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника. В таких случаях в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки отмечается выраженный плазмоклеточный инфильтрат с примесью лимфоцитов, могут присут­ствовать лимфоэпителиальные поражения, харак­терные для MALT-лимфомы. Возможна трансфор­мация в диффузную В-крупноклеточную лимфому [8]. Костный мозг при БТЦ-α, как правило, в процесс не вовлечен [9].

Болезнь поражает преимущественно детей и моло­дых людей в возрасте от 10 до 35 лет из группы низкого социального статуса. Клиническая картина характе­ризуется потерей веса, диареей, длительными болями в животе, мальабсорбцией, а в тяжелых случаях — ки­шечной непроходимостью и асцитом [10].

БТЦ-γ, или болезнь Франклина, получила назва­ние от имени впервые описавшего ее в 1964 г. врача [11]. Всего известно около 130 случаев заболевания [1]. В равной степени встречается у мужчин и жен­щин, средний возраст заболевших 68 лет [12—14]. Классические проявления БТЦ-γ включают генера­лизованную лимфаденопатию (34% случаев), спленомегалию (30%) и вовлечение костного мозга (30%). Клиническая картина чаще всего напоминает лимфоплазмоцитарную лимфому, реже — лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Часть описанных случаев ассоциирована с аутоиммунными заболеваниями, та­кими как ревматоидный артрит, аутоиммунная гемо­литическая анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [15, 16]. Морфологическая картина гетерогенна, некоторые случаи напоминают лимфому из клеток маргинальной зоны. Наиболее часто в лим­фатических узлах выявляют полиморфную инфильтра­цию лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами, гистио­цитами и эозинофилами, что может напоминать лимфому Ходжкина или ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому. В других случаях преобладают плазматиче­ские клетки, что напоминает плазмоцитому. При иммунофенотипировании, как правило, не определяют экс­прессию легких цепей [17].

Jan Van Keer и соавт. [18] в 2016 г. описали два кли­нических случая БТЦ-α и БТЦ-γ, которые протекали без признаков опухолевой пролиферации, в результа­те чего авторы предположили возможность существо­вания БТЦ, протекающей как моноклональная гамма­патия неясного значения.

БТЦ-μ является одним из редчайших вариантов бо­лезни тяжелых цепей, в настоящее время известно око­ло 40 случаев. В 1969 и 1970 гг. F. A. Forte и H. S. Ballard [19, 20] независимо друг от друга впервые описали два случая БТЦ-μ. Оба больных были мужчинами, воз­раст их был 58 и 59 лет, у обоих были выраженные боли в суставах.

При БТЦ-μ в центральной части N-концевого участ­ка μ-цепи иммуноглобулина происходит разрыв. В ре­зультате молекула иммуноглобулина теряет часть ва­риабельного домена (VH) и большую часть первого константного домена (GH1), которые способны присое­динять соответствующую легкую цепь. В нормальных условиях при отсутствии ассоциированной легкой цепи тяжелая цепь иммуноглобулина подвергается протеасомной деградации [21]. Поскольку разрыв в области N-концевого участка μ-цепи иммуноглобулина приво­дит к утрате участка, обеспечивающего связь с протеасомой, деградация тяжелой цепи становится невоз­можной [22]. Таким образом, патологическая μ-цепь секретируется и циркулирует в крови. Синтез легких цепей при этом не нарушен, одновременно происходит секреция моноклональных свободных легких цепей (белок Бенс-Джонса). В результате чего при БТЦ-μ можно обнаружить белок Бенс-Джонса.

Большинство заболевших — это белые мужчины, медиана возраста которых — 58 лет. Этиология и за­болеваемость БТЦ-μ неизвестны [12]. Заболевание клинически и морфологически схоже с хрониче­ским лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из ма­лых лимфоцитов. Вместе с тем, описаны случаи, протекавшие с клинической картиной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, множественной миеломы, макроглобули- немии Вальденстрема [1, 3]. Встречаются единичные описания БТЦ-μ в сочетании с системной красной волчанкой [23]. Как правило, в костном мозге обнару­живают плазматические клетки с вакуолизированной цитоплазмой и примесь мелких округлых лимфоцитов [3, 5]. Пик моноклонального белка на электрофореграмме наблюдают в половине случаев. У большей ча­сти больных выявляется протеинурия Бенс-Джонса, преимущественно k-типа, экскреция легкой цепи λ встречается реже [24]. Почти у всех больных имеет­ся спленомегалия, а гепатомегалия выявляется у трети больных. У 40% больных заболевание протекает с пе­риферической лимфаденопатией [1, 12].

БТЦ-μ в разные годы диагностировали в США, Японии, Италии, Германии, Великобритании и Кот- д'Ивуаре [23, 25—29]. J. Bonhomme и соавт. в 1974 г. описали 45-летнего больного с симптомами опухоле­вой интоксикации, анемией, внутрибрюшной лимфаденопатией, спленомегалией, у которого в костном мозге была выявлена лимфоплазмоцитарная инфиль­трация, а в сыворотке и моче обнаружена μ-тяжелая цепь [25].

M. Witzens и соавт. [26] наблюдали 66-летнего боль­ного с БТЦ-μ, гиперглобулинемией и положительной пробой Кумбса. Заболевание протекало с глубокой анемией, умеренной спленомегалией при отсутствии лимфаденопатии. В костном мозге была картина миелодисплазии.

Разнообразие представленных случаев свидетель­ствует об отсутствии классической клинической кар­тины заболевания, которое может протекать наподо­бие различных гематологических опухолей или быть с ними ассоциированным, нередко является случай­ной находкой.

Известно о трех случаях несекретирующей формы БТЦ-μ, когда диагноз был установлен на основании обнаружения μ-цепи в цитоплазме плазматических клеток с помощью реакции иммунофлуоресценции [24, 30, 31].

Есть наблюдения БТЦ-μ, протекавшей как монокло­нальная гаммапатия. D. L. Wahner-Roedler и соавт. [27] описали больного БТЦ-μ, которого наблюдали в тече­ние 4 лет до появления панцитопении, гепатоспленомегалии и забрюшинной лимфаденопатии. В результате лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном удалось достичь улучшения состояния, одна­ко через год констатировали трансформацию опухоли в крупноклеточную лимфому.

В лечении БТЦ-μ в разное время применялись ре­жимы химиотерапии с включением в схемы антрациклиновых и алкилирующих агентов в сочетании с глюкокортикостероидными гормонами. A. Maeda и соавт. [32] описали 5-летнее наблюдение за боль­ной БТЦ-μ, получавшей химиотерапию флудараби- ном, затем циклофосфамидом в течение 2 лет. Позже у нее обнаружили опухоль правой молочной желе­зы. Гистологическая картина биоптата была харак­терной для диффузной В-крупноклеточной лимфо- мы, а при иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли были позитивны на цитоплазмати­ческую μ-цепь.

БТЦ-δ является самой редкой патологией. Описан единственный случай, когда у больной была диаг­ностирована множественная миелома на основа­нии плазмоклеточной инфильтрации костного моз­га и остеолитических очагов в костях черепа, но при иммунохимическом исследовании в сыворотке крови обнаружили δ-тяжелую цепь, не ассоциированную ни с К-, ни с λ-легкими цепями. Диагноз был изменен на БТЦ-δ, протекавшей с клинической картиной мно­жественной миеломы [33]. Краткая сравнительная ха­рактеристика БТЦ представлена в таблице 2.

 

Таблица 2. Клинические характеристики вариантов болезни тяжелых цепей [5]

Table 2. Clinical characteristics of different types of heavy chain disease [5]

Примечание. ХЛЛ — хронический лимфоцитарный лейкоз.

Note. CLL — chronic lymphocytic leukemia.

 

Нами описан клинический случай БТЦ-μ со следовой моноклональной секрецией IgM, экскрецией легкой цепи λ, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного моз­га, мутацией в гене MYD88+, системным амилоидозом и неамилоидными депозитами в органах и тканях.

Целью работы является описание клинического на­блюдения БТЦ-μ, скрывавшейся под маской системно­го амилоидоза, и связанные с этим трудности первич­ной диагностики.

Клиническое наблюдение

Больной П., 64 лет. В апреле 2017 г. у него впервые возникли боли в голеностопных и коленных суставах, парестезии кистей, стоп и голеней по типу «перчаток» и «гольф». В июне того же года появились отеки ниж­них конечностей, асцит и одышка при умеренной фи­зической нагрузке. Зимой 2018 г. был дважды госпи­тализирован в стационары г. Москвы и Московской области, где были выявлены периферическая лимфаденопатия, анасарка (двусторонний плевральный вы­пот и асцит). Выполнены плевроцентез и лапароцентез. Клетки плеврального выпота были представлены преимущественно лимфоцитами. Проточная цитомет­рия для определения фенотипа лимфоцитов не прово­дилась. При гистологическом исследовании биоптата шейного лимфатического узла рисунок строения узла был стерт, отмечался склероз капсулы, атрофия и ли­поматоз медуллярного слоя. Изменения были расце­нены как реактивный лимфаденит. Методами инстру­ментального обследования органов грудной клетки, брюшной полости, желудочно-кишечного тракта, мо­чеполовой и эндокринной систем были исключены он­кологические заболевания. Результаты исследования альфа-фетопротеина, простатспецифического анти­гена, раково-эмбрионального антигена были отрица­тельными. Содержание ревматоидного фактора было в пределах нормы. При электронейромиографии было обнаружено грубое аксонально-демиелинизирующее поражение чувствительных и двигательных перифе­рических нервных волокон верхних и нижних конеч­ностей. Больной на протяжении 30 лет страдал цикло­тимией, по поводу чего постоянно получал терапию, в том числе карбамазепином. Был выписан с диагно­зом: «Лекарственная болезнь».

В марте 2018 г. поступил в ФГБУ «НМИЦ гематоло­гии» Минздрава России. При поступлении состояние было тяжелым, предъявлял жалобы на одышку, оне­мение кистей и голеней, стоп. При осмотре были обна­ружены увеличенные подчелюстные лимфатические узлы, васкулитоподобные высыпания на коже пред­плечий, плеч и живота, отеки нижних конечностей до середины бедер. При аускультации легких с обеих сторон на фоне ослабленного дыхания выслушивались незвучные влажные хрипы. Перкуторно определялось двустороннее притупление легочного звука ниже угла лопатки. Отмечалась ортостатическая гипотония — АД 100/70 мм рт. ст. в положении лежа и 80/60 мм рт. ст. в положении сидя. Сердечные тоны были приглушены, ритм был правильным, частота сердечных сокраще­ний — 90 уд./мин. Ж.ивот увеличен в размерах за счет асцита. Суточный диурез составлял 800—900 мл.

В гемограмме определяли: нормальную концентра­цию гемоглобина — 124 г/л, незначительное увели­чение количества тромбоцитов 369 х 10 9/л, лейкоци­ты 8,2 х 10 9/л, нормальную лейкоцитарную формулу и увеличение СОЭ до 33 мм/ч. В биохимическом ана­лизе крови общий белок, альбумин, глобулин, пе­ченочные трансаминазы были в пределах нормы. Концентрация азота мочевины была 4,6 ммоль/л, повышены активности лактатдегидрогеназы — 522 ед/л, щелочной фосфатазы 136 ед/л и гамма-глютамилтранспептидазы — 55,4 ед/л. В коагулограм- ме активированное частичное тромбопластиновое время — 28,2 с, протромбин по Квику — 87 %, актив­ность антитромбина III — 113 %, агрегация тромбо­цитов с АДФ — 73%, гиперфибриногенемия 6,6 г/л. Относительная плотность мочи была выше нор­мы — 1,035, протеинурия составляла 1,0 г/л, проба на уробилиноген была положительной. Обращало на себя внимание увеличение концентраций сердеч­ных маркеров: тропонина и NT-proBNP — 0,18 мг/мл и 10 734 пг/мл соответственно.

На электрокардиограмме были зарегистрированы: низкая амплитуда в стандартных отведениях, при­знаки гипертрофии левого предсердия (митральный зубец P), атриовентрикулярная блокада I степени. При эхокардиографии визуализировались гидропе­рикард, дилатация обоих предсердий, правого желу­дочка и легочной артерии, толщина межжелудочковой перегородки — 23 мм (норма — до 12 мм), толщина стенки левого желудочка — 22 мм (норма — до 11 мм), фракция выброса левого желудочка составила 31%, систолическое давление в легочной артерии — 35 мм рт. ст. Обнаруженные изменения свидетельствова­ли о рестриктивной кардиомиопатии, протекавшей с клинической картиной сердечной недостаточно­сти. Внутригрудная, внутрибрюшная и забрюшинная лимфаденопатия, двусторонний гидроторакс, гепатомегалия были подтверждены результатами компью­терной томографии и ультразвукового исследования. Размеры селезенки были 120 х 50 мм.

В сыворотке крови на фоне гипогаммаглобулинемии были выявлены следовая секреция моноклональ­ного иммуноглобулина МХ, увеличение количества СЛЦ-λ до 868 мг/л. Экскреция белка Бенс-Джонса λ-типа составляла 0,24 г/л, суммарная экскреция — 0,1 г при суточном диурезе 0,41 л. Концентрация β2-микроглобулина была увеличена до 4,45 мг/л.

В костном мозге были плазматические клетки с вакуолизированной цитоплазмой (рис. 1), умеренная очаго­во-диффузная инфильтрация, представленная мелкими лимфоидными клетками, клетками с лимфоплазмоцитоидной морфологией и зрелыми плазматическими клет­ками (рис. 2 А и Б). Иммунофенотип клеток лимфоплазмоцитарной инфильтрации отображен на рисунке 3. Характеристики примененных в исследовании антител указаны в таблице 3. Лимфоциты были представлены фенотипом: CD19+CD20+CD22+CD81+CD200+CD79b- CD5-CD23-k/X-, плазматические клетки CD45+CD 38+CD138+CD19+CD56-CD27+CD81+CD117-cytX+. Обнаружена мутация p. L625P в гене MYD88.

 

Рисунок 1. Цитологический препарат костного мозга. Плазматическая клетка с вакуолизированной цитоплазмой. Окраска по Паппенгейму. Увели­чение ×1000

Figure 1. Bone marrow aspirate shows vacuolated plasma cell. Pappenheim stain. Magnification ×100

 

 

Рисунок 2. Трепанобиоптат костного мозга. Очагово-интерстициальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эози­ном. А. Увеличение х100. Б. Увеличение х400

Figure 2. Bone marrow trephine biopsy shows focal-interstitial lymphoplasmacytic infiltration. Hematoxylin and eosin staining.A. Magnification ×100.

 

 

Рисунок 3. Трепанобиоптат костного мозга. Иммуноферментный метод. Увеличение х200. Экспрессия клетками оча­гово-интерстициальной лимфоплазмоцитарной инфильтрации CD20 (А), CD19 (Б). В зрелых плазматических клетках и клетках с лимфоплазмоцитоидной морфологией отмечается экспрессия CD138 (В), IgM (Г), рестрикция lambda-цепи (Д); kappa-позитивные клетки единичны (Е)

Figure 3. Bone marrow trephine biopsy. Enzyme-linked immunosorbent assay. Magnification х200. Cells of focal-interstitial lymphoplasmacytic infiltration express CD20 (А) and CD19 (Б). Mature plasma cells with lymphoplasmocytoid morphology express CDtSS (В) and IgM (Г). There are lambda-chain restriction (Д) and single kappa-positive cells (Е)

 

 

Таблица 3. Характеристики антител, примененных в исследовании

Table 3. Characteristics of antibodies used in the study

Антитело

Antibody

Производитель, страна

Manufacturer, Country

Клон

Clone

CD20

Dako, Дания

Dako, Denmark

L-26

CD3

Leica, Великобритания

Leica, Great Britain

NCL-

L-CD3-565

CD10

Leica, Великобритания

Leica, Great Britain

4B12

CD19

Leica, Великобритания

Leica, Great Britain

LE-CD19

CD56

Dako, Дания

Dako, Denmark

123C3

CD138

Epitomics, США

Epitomics, USA

EP201

VS38c

Dako, Дания

Dako, Denmark

VS38c

IgM

Dako, Дания

Dako, Denmark

R1/69

IgG

Dako, Дания

Dako, Denmark

Polyclonal

IgA

Dako, Дания

Dako, Denmark

Polyclonal

Cyclin D1

Cell Marque, США

Cell Marque, USA

SP4

Kappa

Dako, Дания

Dako, Denmark

Polyclonal

Lambda

Dako, Дания

Dako, Denmark

Polyclonal

Примечание. CD — кластеры дифференцировки, kappa — каппа легкая цепь, lambda — лямбда легкая цепь.

Note. CD — clusters of differentiation, kappa — kappa light chain, lambda — lambda light chain.

 

Плевральная жидкость содержала лимфоциты с им­мунофенотипом CD20+CD25+CD45+CD81+CD5-CD1 0-CD38-CD103-.

Таким образом, было подтверждено наличие у боль­ного зрелой лимфоплазмоцитарной опухоли с вовлече­нием в процесс костного мозга и плевры.

Дифференциальный диагноз проводили между POEMS-синдромом (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, М-protein, Skin Changes — полиней­ропатия, органомегалия, эндокринопатия, парапроте­ин, кожные изменения), системным AL-амилоидозом, лимфоплазмоцитарной лимфомой и макроглобулин- емией Вальденстрема.

POEMS-синдром включает в себя большие диагности­ческие критерии: полинейропатию, моноклональную секрецию, склеротические изменения костной ткани, гистологическую картину болезни Кастлемана в лим­фатическом узле и высокий уровень фактора роста эн­дотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF). Малыми критериями являются органомегалия, отечный синдром, не обусловленный сердечной недо­статочностью или нефротическим синдромом, эндокринопатия, кожные изменения, отек зрительного нерва и тромбозы. Диагноз является достоверным при нали­чии не менее трех больших критериев и одного малого [34]. В настоящем наблюдении POEMS-синдром был заподозрен на основании полинейропатии (онемение и парестезии кистей, стоп и голеней по типу «перчаток» и «гольф», доказанное аксонально-демиелинизирующее поражение нервных волокон), секреции парапротеи­на в сыворотке крови и экскреции его с мочой. Однако POEMS-синдром был исключен из-за нехарактерной для POEMS-синдрома лимфоплазмоцитарной инфиль­трации костного мозга и наличия только двух из трех обязательных критериев, а именно парапротеина в сы­воротке и периферической полинейропатии.

Амилоидоз при IgM ассоциированных заболевани­ях встречается менее чем в 5% случаев [35, 36]. Тем не менее, учитывая васкулитоподобные высыпания на коже, полинейропатию, ортостатическую гипото­нию, рестриктивную кардиомиопатию, с целью исклю­чения амилоидоза были выполнены биопсии слизи­стой десны, желудка и подкожно-жировой клетчатки и костного мозга для гистохимического окрашивания Конго красным. При просмотре в поляризованном свете ни в одном из образцов отложений амилоида вы­явлено не было.

Кроме гипервискозного синдрома и анемии симпто­мами макроглобулинемии Вальденстрема могут быть полинейропатия и амилоидоз [37].

На основании лимфоплазмоцитарной инфильтра­ции костного мозга, следовой секреции парапротеина Mλ (PIgMX), протеинеурии Бенс-Джонса λ, наличия мутации p. L625P в гене MYD88 был установлен ди­агноз: «Макроглобулинемия Вальденстрема, про­текающая с периферической полинейропатией, спе­цифическим поражением плевры, рестриктивной миокардиопатией, сердечной недостаточностью, гепатомегалией».

Учитывая вариант лимфопролиферативного заболе­вания и тяжелый соматический статус больного, было решено провести противоопухолевую иммунохимио­терапию в режиме RB (ритуксимаб 375 мг/м2 и бендамустин 90 мг/м2). Выбранная программа позволяла сбалансировать эффективность лечения и химиотера­певтическую токсичность [38].

В первую неделю после окончания иммунохимиоте­рапии наблюдалось улучшение состояния, побледнели высыпания на коже, уменьшились отеки и размеры печени, увеличился диурез, исчезла внутрибрюшная лимфаденопатия.

Достигнутый эффект был кратковременным. В течение последующих нескольких дней усили­лась одышка, возникли приступы сердечной астмы, увеличился двусторонний гидроторакс, появились новые васкулитоподобные высыпания в шейно-во­ротниковой зоне, усугубилась полинейропатия. Иммунохимический ответ был минимальным: сохранялась следовая секреция PIgMX и протеинурия Бенс-Джонса λ- 0,06 г/сут. Однако в сыворотке крови методом иммунофиксации были обнаружены свободные моноклональные тяжелые цепи μ-класса. Диагноз был изменен на БТЦ-μ (рис. 4 и 5). Несмотря на проведенное специфическое лечение, комплекс­ную сопроводительную терапию, состояние больного стремительно ухудшалось, и он умер от острой сер­дечно-сосудистой недостаточности в апреле 2018 г. Таким образом, от момента госпитализации до ле­тального исхода прошло 6 недель.

 

Рисунок 4. Иммунофиксация белков сыворотки крови при малом разведении. Выявлена следовая секреция PIg МХ и белок тяжелых цепей μ (красные стрелки)

Figure 4. Serum proteins immunofixation at low dilution. Secretion of monoclonal Ig Μλ and μ heavy chain were revealed (red arrows)

 

Рисунок 5. Иммунофиксация белков мочи. На фоне клубочковой протеинурии подтверждено наличие белка Бенс-Джонса λ-типа

Figure 5. Urine proteins immunofixation. Bens-Jones protein λ-type were revealed (red arrows)

 

При исследовании аутопсийного материала об­наружен двусторонний гидроторакс (600 мл выпо­та в правой плевральной полости и 1000 мл в левой). Наблюдалось уплотнение и воскообразная консистен­ция большого сальника (рис. 6) и забрюшинной клет­чатки с потерей обычной макроскопической струк­туры. Обнаружена эксцентрическая гипертрофия миокарда (масса сердца 670 г, толщина стенки левого желудочка 2,5 см, правого 0,8 см), с воскообразными белесоватыми отложениями на эпикарде. Селезенка была со множественными мелкими включениями округлой формы до 0,3 см в диаметре, напоминающи­ми зерна саго, масса селезенки была 340 г. Другие орга­ны макроскопически были без особенностей. При ми­кроскопическом исследовании обнаружены аморфные эозинофильные депозиты в стенках сосудов легких, печени, почек, селезенки, отдельных сосудах костного мозга, а также в строме миокарда, щитовидной желе­зы, простаты, клубочках почки, периартериолярных зонах селезенки, массивные белковые отложения в паранефральной клетчатке, эпикарде. Все образцы были окрашены Конго красным и исследованы в поляризо­ванном свете.

 

Рисунок 6. Большой сальник с потерей нормальной макроскопической структуры, воскоо­бразной консистенции. Аутопсийный материал

Figure 6. Large omentum with waxy consistency and loss of normal macroscopic structure. Autopsy material

 

В образцах, за исключением миокарда, простаты и селезенки, определялись аморфные конгофильные депозиты с эффектом двойного лучепреломления в поляризованном свете, что свидетельствовало о на­личии амилоида (рис. 7). Аморфные эозинофильные депозиты в миокарде, простате и периартериолярных зонах селезенки (рис. 8) только очагово демонстри­ровали зеленовато-яблочное свечение в поляризо­ванном свете. Остальная масса белковых депозитов не демонстрировала конгофилию, что указывало на ее неамилоидную природу. Для установления приро­ды амилоидного парапротеина было проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к P-компоненту, L-цепям Ig, транстиретину, АА, IgM. В стенках сосудов аморфные массы окрасились при реакции с анти-P компонентом, IgM и транстире- тином. Ввиду выраженных явлений абсорбции бел­ковых масс к иммуноглобулинам для более точного определения белка-предшественника амилоида ткань миокарда была исследована с помощью конфокальной микроскопии (ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург). В ткани миокарда субэндотели- ально и в строме были выявлены депозиты амилоида сочетанной природы: AL, ATTR (белки-предшествен­ники — l-цепь и транстиретин) (рис. 9 и 10).

 

Рисунок 7. Аутопсийный материал ткани почки. А. Конгофильные депозиты в отдельных клубочках и стенке сосудов мелкого калибра. Гистохимическая окраска Конго красным. Увеличение *50. Б. Эф­фект двойного лучепреломления в конгофильных депозитах. Поляризованный свет. Увеличение *50

Figure 7. Autopsy examination of kidney tissue. A. Congophilic deposits in single glomeruli and the walls of small-caliber vessels. Histochemical staining of Congo red. Magnification *50. B. Birefringence effect in congophilic deposits. Polarized light. Magnification. *50

 

 

Рисунок 8. Отложения амилоида в стенке центральной артерии селезенки (конгофильные, с эффектом двойного лучепреломления в поляризованном свете) и массивные отложения па­рапротеина в периартериолярной зоне. Гистохимическое окрашивание Конго красным, поля­ризованный свет. Увеличение *50

Figure 8. Amyloid deposits in the wall of the central spleen artery (congophilic, with the birefringence effect in polarized light) and massive deposits of paraprotein in the periarteriolar zone. Histochemical staining of Congo red, polarized light. Magnification *50

 

 

Рисунок 9. Изображение миокарда, полученное с помощью конфокальной ми­кроскопии в ходе исследования с антителами к транстиретину (зеленый) и IgM (красный). Визуализируется отложение транстиретина под эндотелием, IgM — нет. Слайд любезно предоставлен сотрудниками кафедры патологической анатомии Первого СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова д. м.н., проф. Байковым В. В. и к. м.н. Куз­нецовой И. А.

Figure 9. Image of the myocardium obtained by confocal microscopy with antibodies to prealbumin (green) and IgM (red). Transthyretin deposition under the endothelium is visualized but IgM is not. The slide was kindly provided by the staff of the Department of Pathological Anatomy of the First St. Petersburg State Medical University Academician I. P. Pavlova MD, prof. Baykov V. V. and candidate of medical sciences Kuznetsova I. A.

 

 

Рисунок 10. Изображение миокарда, полученное с помощью конфокальной ми­кроскопии в ходе исследования с антителами к P-компоненту и lambda-цепи. Под эндотелием визуализируется отложение P-компонента (зеленый), lambda-цепи (красный) и их колокализация (желтый). Слайд любезно предоставлен сотрудни­ками кафедры патологической анатомии д. м.н., проф. Байковым В. В. и к. м.н. Куз­нецовой И. А.

Figure 10. Image of the myocardium obtained by confocal microscopy with antibodies to the P-component and lambda-chain. Under the endothelium, deposition of the P component (green) is visualized, lambda chains (red) and their colocalization (yellow). The slide was kindly provided by the staff of the Department of Pathological Anatomy of the First St. Petersburg State Medical University Academician I. P. Pavlova MD, prof. Baykov V. V. and candidate of medical sciences Kuznetsova I. A.

 

При исследовании костного мозга тела грудного по­звонка и верхней трети бедренной кости была выявле­на интерстициально-очаговая лимфоплазмоцитарная инфильтрация с иммунофенотипом, идентичным ин­фильтрату в прижизненном трепанобиоптате костного мозга: CD20+, CD138+, IgM+, lambda+. В единичных со­судах были утолщены стенки, они давали положитель­ную окраску на амилоид. В паранефральной клетчатке был обнаружен экстранодальный лимфоплазмоцитарный компонент с иммунофенотипом, аналогичным та­ковому в костном мозге (рис. 11 А и Б, рис. 12).

 

Рисунок 11. Лимфоплазмоцитарные скопления в паранефральной клетчатке. Аутопсийный материал. Окраска гематоксилином и эозином. А. Увеличение х100. Б. Увеличение х400

Figure 11. Lymphoplasmacyte infiltration in the paranephric tissue. Autopsy material. Hematoxylin and eosin staining. A. Magnification х 100. Б. Magnification х400

 

 

Рисунок 12. Лимфоплазмоцитарные скопления в паранефральной клетчатке. Аутопсийный материал. Иммуноферментный ме­тод. Увеличение х200. В зрелых плазматических клетках и клетках с лимфоплазмоцитоидной морфологией отмечается экспрес­сия VS38c (А), IgM (Б), рестрикция lambda-цепи (В); kappa-позитивные клетки единичны (Г)

Figure 12. Lymphoplasmacyte infiltration in the paranephric tissue. Autopsy material. Enzyme-linked immunosorbent assay. Magnification х200. Mature plasma cells with lymphoplasmocytoid morphology express VS38c (A) and IgM (Б). There are lambda-chain restrictions (В) and single kappa-positive cells (Г)

 

Обсуждение

БТЦ-μ — это крайне редкое заболевание, которое относят к группе парапротеинемических гемобластозов. Актуальным является вопрос происхождения опухолевой клетки при БТЦ. Фрагменты иммуногло­булинов являются продуктом аномального клеточного синтеза, а не постсинтетических изменений. Можно предположить, что ключевые перестройки происхо­дят на уровне зрелого В-лимфоцита, прошедшего этап фолликулярной дифференцировки в герминальном центре лимфоидного фолликула [2]. Вместе с тем нель­зя исключить вероятность поломок и на более ранних стадиях клеточного развития. D. Corcos и соавт. [39] в 2011 г. высказали предположение, что поврежденная тяжелая цепь, входящая в состав трансмембранного В-клеточного рецептора, может способствовать антиген-независимому формированию и передаче сигнала в клетку по типу хронической антигенной стимуля­ции, что потенциально может привести к клональной опухолевой пролиферации.

БТЦ не имеет характерной клинической карти­ны, в результате чего диагностика представляет со­бой большие трудности. С момента первого описания в 1969 г. [19] прошло уже 50 лет, а известно в общей сложности около 40 случаев, поэтому каждое новое наблюдение представляет собой исключительную цен­ность с точки зрения клиники, диагностики и терапев­тического подхода.

Трудности первичной иммунохимической диагно­стики, вероятно, были обусловлены малым количест­вом тяжелой μ-цепи в сыворотке. Для проведения ре­акции иммунофиксации и образования преципитата соотношение антигена (исследуемого белка) и антител (специфической антисыворотки) должно быть экви­валентным. В случае избытка антител или антигена преципитат растворяется, реакция иммунофиксации может быть ложноотрицательной. Разведение буфер­ным раствором исследуемой сыворотки подбирается индивидуально в зависимости от количества иммуно­глобулина. При проведении первичной иммунофик­сации был получен четкий преципитат моноклональ­ного %МХ, но для обнаружения μ-тяжелой цепи выбранное разведение могло оказаться избыточным. В результате произошло частичное растворение преци­питата, и μ-тяжелую цепь выявить не удалось. При по­вторной иммунофиксации было использовано мень­шее разведение исследуемой сыворотки, и μ-тяжелая цепь была обнаружена. Ретроспективно при иссле­довании исходного образца сыворотки с минималь­ным разведением и без разведения этот белок удалось найти. Вероятно, вследствие структурного дефекта μ-тяжелая цепь образует недостаточно прочное соеди­нение с антисывороткой.

Морфологическая и иммуногистохимическая диаг­ностика по трепанобиоптату костного мозга являет­ся важным звеном в процессе установления диагно­за. При БТЦ-μ инфильтрат в костном мозге подобен таковому при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Сочетание лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга и экстранодального поражения натал­кивает на размышления о «размытости» диагностиче­ских границ. С одной стороны, видна лимфоплазмоцитарная лимфома IgM+/IgG+ с рестрикцией одной из легких цепей иммуноглобулина и минимальной секрецией аналогичного парапротеина. С другой — БТЦ-μ или БТЦ-γ, при которых может быть не на­рушена продукция легких цепей с рестрикцией од­ной из них, выявляемой иммуногистохимически. Необходимость иммуногистохимического этапа ди­агностики, проведение электрофореза необходимо дополнять в таких случаях методом иммунофикса­ции. Наличие мутации гена MYD88+, характерной морфологической картины в костном мозге с выяв­лением секреции PIgM λ, определяют обоснованность предположения о многоэтапном формировании пато­логического процесса с возникновением нескольких мутаций в рамках молекулярного патогенеза забо­левания. Например, одной из альтернативных точек зрения в данном случае может быть диагностика лимфоплазмоцитарной лимфомы, PIgMλ с мутаци­ей в гене MYD88, возникновением генетической ано­малии μ-тяжелой цепи иммуноглобулина и возник­новением компонента моноклональной гаммапатии с невысоким уровнем μ-парапротеина.

Тяжесть клинической картины больного в описан­ном наблюдении не соответствовала небольшому объ­ему опухоли. Прогрессирующая полинейропатия, ортостатическая гипотензия, рестриктивная кардиомиопатия, проявлявшаяся тяжелой сердечной недоста­точностью, в совокупности с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга и секрецией легкой цепи λ указывали на системное амилоидное пораже­ние, вероятно AL-амилоидоз. Сочетание БТЦ-μ c си­стемным амилоидозом явление редкое. Описано всего три подобных случая [40].

AL-амилоидоз составляет 70% от всех случаев сис­темного амилоидоза [41]. Морфологическим субстра­том заболевания являются моноклональные легкие цепи, преимущественно λ-типа, откладывающиеся в виде депозитов в органах и тканях. Различают ло­кальные формы с поражением сердца, почек, легких или мочевого пузыря и системный вариант заболева­ния. Медиана выживаемости варьирует от 4 месяцев у больных с хронической сердечной недостаточностью и до 50 месяцев у больных с периферической полиней­ропатией в дебюте заболевания [42].

Общая выживаемость может быть от 6 месяцев до 10 лет, медиана выживаемости больных с амилоидозом сердца напрямую зависит от показателей NT-proBNP, тропонина и соотношения вовлеченных и не вовлеченных в процесс легких цепей [43].

Несмотря на развернутую клиническую картину си­стемного амилоидоза, в настоящем наблюдении не уда­лось прижизненно установить диагноз. Стандартная диагностика амилоидоза заключается в гистологи­ческом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, подкожно-жировой клетчатки. Наиболее информативным и доступным является гистологическое исследование биоптата под­кожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки [44]. Выбор обусловлен минимальной инвазивностью и низким риском осложнений. Информативность ис­следования достигает 70%. Для исключения амилоидоза были взяты биоптаты десны, подкожно-жировой клетчатки, костного мозга и желудка, не было выявле­но морфологических или гистохимических признаков отложения парапротеина.

Диагностика амилоидоза на основании исследова­ния трепанобиоптата костного мозга имеет невысокую специфичность, в том числе из-за небольшого разме­ра получаемого материала. В настоящем наблюде­нии этим можно объяснить обнаружение амилоида в отдельных сосудах костного мозга большого спила позвонка, взятом при аутопсии. Самым достоверным методом диагностики является биопсия пораженного органа. Очевидным было поражение сердца, и, учи­тывая наличие и характер протеинурии, можно было предположить поражение почек. Пункционная био­псия почки была сопряжена с большим риском крово­течения. Возможные осложнения при манипуляции могли усугубить течение болезни, а доказательство амилоидного поражения не изменило бы тактики те­рапии.

Особенностью клинического случая являет­ся сочетание БТЦ-μ с амилоидозом и массивными неамилоидными белковыми депозитами. Подобные редкие наблюдения были описаны японскими ис­следователями [40, 45]. В настоящем наблюдении отмечено сочетание амилоидных отложений: AL-амилоидоза и ATTR-амилоидоза с неамилоидным субстратом, возможно, принадлежащим к монокло­нальному отложению μ-иммуноглобулина — MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease). При MIDD чаще откладывается κ-цепь иммуногло­булина и могут откладываться только тяжелые цепи или в сочетании с легкими цепями. Описано амило­идное поражение почки у больного с парапротеинемией IgM λ, протеинурией Бенс-Джонса λ, при иммунофлуоресцентном исследовании и иммуноэлектронной микроскопии в амилоидных отложениях определя­лась только μ-тяжелая цепь [46—48]. Если белковые отложения в органах приводят к их поражению, необ­ходимо их детальное исследование с использованием электронной микроскопии, иммунофлюоресцентной микроскопии, масс-спектрометрии. Минимальное поражение почек в сочетании с массивным органным поражением (сердце, печень, селезенка, щитовидная железа, легкие, простата, брюшина) амилоидными и неамилоидными массами также являются особен­ностью данного наблюдения. Возможно, объяснением этого служит преобладание ATTR-амилоидоза.

Чаще всего транстиретиновый амилоидоз поража­ет печень, желудочно-кишечный тракт, селезенку. Известны два подтипа транстиретинового амилоидоза: немутантный («дикий») и наследственный (му­тантный). «Дикий» тип чаще развивается у пожилых людей, и протекает с поражением сердца и развитием рестриктивной кардиомиопатии [49]. Мутантный тип подразделяется на наследственную семейную ами­лоидную полинейропатию и транстиретиновую кардиомиопатию. Заболевание развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез транспортного белка транстиретина (TTR). В настоящее время из­вестно около 100 подобных мутаций. Самые известные из них Val11Ile и Val30Met. Первую зачастую обнару­живают у больных с кардиальным вариантом заболе­вания, а вторая ассоциирована с амилоидной полиней­ропатией [49]. В 2013 г. были опубликованы данные регистра THAOS, в который были включены 957 боль­ных с транстиретиновым амилоидозом, диагности­рованным в клиниках Португалии, США и Швеции. Было показано, что наследственный тип больше харак­терен для молодых больных. Заболеваемость уменьша­ется прямо пропорционально с увеличением возраста. Медиана возраста больных с впервые диагностирован­ным амилоидозом составила 39 лет. У 885 из 957 боль­ных, включенных в исследование, были выявлены характерные мутации, но только 611 больных имели клинические проявления транстиретинового амилоидоза. Таким образом, выделено 2 подгруппы больных: с симптоматическим и бессимптомным течением забо­левания [50].

Молекулярно-генетическое исследование является важнейшим в диагностике транстиретинового амилоидоза. Из-за негативных результатов биопсии на обна­ружение амилоида это исследование не было выпол­нено. В итоге установить конкретный тип заболевания было трудно.

В результате проведенных прижизненных иссле­дований с расширенным спектром лабораторной ди­агностики и исследования аутопсийного материала у больного была установлена БТЦ-μ с морфологи­ческим субстратом лимфоплазмоцитарной лимфо- мы в костном мозге, секрецией PIgM, монотипией λ-цепи, наличием экстранодального поражения паранефральной клетчатки, протекавшая с системным амилоидозом смешанного типа (ATTR, AL) и отложе­нием неамилоидного белкового субстрата (возмож­но, MIDD) с поражением сердца, печени, селезенки, щитовидной железы, легких, предстательной железы, почек, брюшины. Непосредственной причиной смер­ти явилась сердечная недостаточность вследствие рестриктивной кардиомиопатии, обусловленная мас­сивным отложением амилоидных и неамилоидных белковых масс в миокарде, стенках кровеносных со­судов.

Таким образом, диагноз БТЦ является трудным. Современные методы лабораторной и инструменталь­ной диагностики не всегда позволяют быстро уста­новить его. Основным критерием диагноза является наличие тяжелой цепи иммуноглобулина в сыворот­ке крови. Сложности при иммунохимическом иссле­довании могут быть связаны с низкой концентрацией тяжелой цепи в сыворотке. В настоящем наблюдении, несмотря на то что все симптомы указывали на систем­ный амилоидоз, с помощью стандартных диагностиче­ских методов (биопсия слизистой оболочки желудоч­но-кишечного тракта, подкожно-жировой клетчатки, окраска трепанобиоптата костного мозга) был получен отрицательный результат. В редких случаях можно рассматривать вопрос о биопсии пораженного органа.

Список литературы

1. Bianchi G., Anderson K. C., Harris N.L., Sohani A.R. The heavy chain diseases: clinical and pathologic features. Oncology. 2014; 28(1): 45–53.

2. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Болезни тяжелых цепей. Клиническая онкогематология: руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. 2-е изд. М.: Медицина, 2007: 885–90.

3. Courtois L. Sujobert P. Morphologic features of μ-heavy-chain disease. Blood. 2017; 130(4): 558. DOI: 10.1182/blood-2017-04-781344.

4. Burmester G.-D., Pezzutto A. B-lymphocyte development and differentiation. In: Color atlas of immunology. Stuttgar; New York: Thieme. 2003: 32–46.

5. Witzig T.E., Wahner-Roedler D.L. Heavy chain disease. Curr Treat Opt Oncol. 2002; 3(3): 247–54. DOI: 10.1007/s11864-002-0014-3.

6. Ria R., Dammacco F., Vacca A. Heavy-chain diseases and myeloma-associated Fanconi syndrome: an update. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018; 10(1): e2018011. DOI: 10.4084/MJHID.2018.011.

7. Seligmann, M., Danon, F., Hurez, D., et al. Alpha-chain disease: a new immunoglobulin abnormality. Science. 1968; 162(3860): 1396–7. DOI: 10.1126/science.162.3860.1396.

8. Lecuit M., Abachin E., Martin A., et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med. 2004; 350(3): 239– 48. DOI: 10.1056/NEJMoa031887.

9. Fine K.D., Stone M.J. α-Heavy chain disease, Mediterranean lymphoma, and immunoproliferative small intestinal disease: a review of clinicopathological features, pathogenesis, and differential diagnosis Am J Gastroenterol. 1999; 94(5): 1139–52. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.01057.x.

10. Kurimoto, M., Sonoki, T., Nakamura, Y., et al. Severe enteropathy caused by α-heavy chain disease lacking detectable M-proteins. Intern Med. 2014; 53(6): 581–5. DOI: 10.2169/internalmedicine.53.1625.

11. Franklin E.C., Lowenstein, J., Bigelow, B., et al. Heavy chain disease — a new disorder of serum γ-globulins: report of the fi rst case. Am J Med. 1964; 37(3): 332–50. DOI: 10.1016/0002-9343(64)90191-3.

12. Wahner-Roedler D.L., Kyle R.A. Heavy chain diseases. Best Pract Res Clin Haematol. 2005; 18: 729–46. DOI: 10.1016/j.beha.2005.01.029.

13. Fermand J.P., Brouet, J.C., Danon, F., et al. Gamma heavy chain “disease”: heterogeneity of the clinicopathologic features. Report of 16 cases and review of the literature. Medicine. 1989; 68(6): 321–35. DOI: 10.1097/00005792-198911000-00001.

14. Wahner-Roedler D.L. Witzig, T.E., Loehrer, L.L., et al. γ-Heavy chain disease: review of 23 cases. Medicine. 2003; 82(4): 236–50. DOI: 10.1097/01.md.0000085058.63483.7f.

15. San-José P., Aguadero V., Perea G., et al. Gamma heavy-chain disease accompanied with follicular lymphoma: a case report. Biochem Med. 2018; 28(1): 010802. DOI: 10.11613/BM.2018.010802.

16. Ramasamy, I., Rudzki, Z. Two Cases of γ-Heavy Chain Disease and a Review of the Literature Case Rep Hematol. 2018; 4832619. DOI: 10.1155/2018/4832619.

17. Cook J.R., Harris N.L., Isaacson P.G., et al. Heavy chain diseases. In: S.H. Swerdlow, E Campo, N.L., Harris, et al., eds. WHO Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition. Lyon: IARC. Press; 2017: 238–9.

18. Van Keer J., Meijers B., Delforge M., et al. Two cases of heavy chain MGUS. Case reports in oncological medicine. 2016; 8749153. DOI: 10.1155/2016/8749153.

19. Forte F.A., Prelli F., Yount W.J., et al. Heavy chain disease of the μ (γM) type: Report of the fi rst case. Blood. 1970; 36(2): 137–44. DOI: 10.1182/blood. v36.2.137.137

20. Ballard H.S., Hamilton L.M., Marcus A.J., Illes C.H. A new variant of heavychain disease (μ-chain disease). N Engl J Med. 1970; 282(19): 1060–2. DOI: 10.1056/nejm197005072821902.

21. Haas I.G., Wabl M. Immunoglobulin heavy chain binding protein. Nature. 1983; 306: 387–9. DOI: 10.1038/306387a0.

22. Alexander A., Anicito I., Buxbaum J. Gamma heavy chain disease in man: genomic sequence reveals two noncontiguous deletions in a single gene. J Clin Invest. 1988; 82: 1244–52. DOI: 10.1172/JCI113722.

23. Leach I.H., Jenkins J.S., Murray-Leslie C.F., Powell R.J. μ-Heavy chain and monoclonal IgG K paraproteinaemia in systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 1987; 26(6): 460–2. DOI: 10.1093/rheumatology/26.6.460.

24. Gordon J., Hamblin T. J., Smith J. L., et al. A human b-cell lymphoma synthesizing and expressing surface mu-chain in the absence of detectable light chain. Blood. 1981; 58(3): 552–6. DOI: 10.1182/blood.V58.3.552.bloodjournal583552.

25. Bonhomme J., Seligmann M., Mihaesco C., et al. Mu-chain disease in an African patient. Blood. 1974; 43(4): 485–92. DOI: 10.1182/blood.V43.4.485.485.

26. Witzens M., Egerer G., Stahl D., et al. A case of μ heavy-chain disease associated with hyperglobulinemia, anemia, and a positive Coombs test. Ann Hematol. 1998; 77(5): 231–4. DOI: 10.1007/s002770050448.

27. Wahner-Roedler D. L., Kyle R. A. μ-heavy chain disease: Presentation as a benign monoclonal gammopathy. Am J Hematol. 1992; 40(1): 56–60. DOI: 10.1002/ajh.2830400112.

28. Dammacco F., Bonomo L., Franklin E.C. A new case of mu heavy chain disease: clinical and immunochemical studies. Blood. 1974; 43(5): 713–9.

29. Yanai M., Maeda A., Watanabe N., et al. Successful treatment of μ-heavy chain disease with fludarabine monophosphate: a case report. Int J Hematol. 2004; 79(2): 174–7. DOI: 10.1532/IJH97.03053.

30. Guglielmo P., Granata P., Raimondo F.D., et al. ‘μ’ Heavy Chain Type ‘NonExcretory’ Myeloma. Scand J Haematol. 1982; 29(1): 36–40. DOI: 10.1111/j.1600-0609.1982.tb00559.x.

31. Leglise M.C., Briere J., Abgrall J.F., et al. Non-secretory myeloma of heavy mu-chain type. Nouv Rev Fr Hematol. 1983; 25(2): 103–6.

32. Maeda A., Mori M., Torii S., et al. Multiple Extranodal Tumors in μ-Heavy Chain Disease. Int J Hematol. 2006; 84(3): 286. DOI: 10.1532/IJH97.06124.

33. Vilpo J. A., Irjala K., Viljanen M. K., et al. δ-Heavy chain disease: A study of a case. Clin Immunol Immunopathol. 1980; 17(4): 584–94. DOI: 10.1016/0090-1229(80)90154-3.

34. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Гинзберг М.А. и др. POEMS-синдром: обзор литературы и описание клинических наблюдений. Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. 2014; 114(4): 4–10.

35. Балакирева Т.В., Андреева Н.Е. Макроглобулинемия Вальденстрема. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009; 2(2): 121–36.

36. Gertz M.A., Kyle R.A. Amyloidosis with IgM monoclonal gammopathies. Seminars in oncology 2003; 30(2): 325–8. DOI: 10.1053/sonc.2003.50060.

37. Ghobrial I.M. Are you sure this is Waldenström macroglobulinemia? Hematology 2010, the American Society of Hematology Education Program Book. 2012(1): 586–94. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.586.

38. Gertz M.A. Waldenström macroglobulinemia: 2017 update on diagnosis, risk stratifi cation, and management. Am J. Hematol. 2017; 92(2): 209–17. DOI: 10.1002/ajh.25292.

39. Corcos D., Osborn M.J., Matheson L.S. B-cell receptors and heavy chain diseases: guilty by association? Blood. 2011; 117(26): 6991–8. DOI: 10.1182/blood-2011-02-336164.

40. Kinoshita K., Yamagata T., Nozaki Y., et al. μ-Heavy Chain Disease Associated with Systemic Amyloidosis. Hematology. 2004; 9(2): 135–7. DOI: 10.1080/10245330410001671561.

41. Palladini G., Merlini G. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis? Blood. 2016; 128(2): 159–68. DOI: 10.1182/blood-2016-01-629790.

42. Milani P., Merlini G., Palladini G. Light chain amyloidosis. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018; 10(1): e2018022. DOI: 10.4084/MJHID.2018.022.

43. Kumar S., Dispenzieri A., Lacy M. Q., et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin. Oncol. 2012; 30(9): 989. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.5724.

44. De Larrea C.F., Verga L., Morbini P., et al. A practical approach to the diagnosis of systemic amyloidoses. Blood. 2015; 125(14): 2239–44. DOI: 10.1182/blood-2014-11-609883.

45. Manabe S., Iwasaki C., Hatano M., et al. AL amyloidosis with non-amyloid forming monoclonal immunoglobulin deposition; a case mimicking AHL amyloidosis. BMC nephrol. 2018; 19(1): 337. DOI: 10.1186/s12882-018-1050-y.

46. Mai H.L., Sheikh-Hamad D., Herrera G.A., et al. Immunoglobulin heavy chain can be amyloidogenic: morphologic characterization including immunoelectron microscopy. Am J Surg Pathol. 2003; 27(4): 541–5. DOI: 10.1097/00000478-200304000-00016.

47. Miyazaki D. Yazaki M., Gono T., et al. AH amyloidosis associated with an immunoglobulin heavy chain variable region (VH1) fragment: a case report. Amyloid. 2008; 15(2): 125–8. DOI: 10.1080/13506120802006229.

48. Yazaki M., Fushimi T., Tokuda T., et al. A patient with severe renal amyloidosis associated with an immunoglobulin γ-heavy chain fragment. Am J Kid Dis. 2004; 43(5): e22-1. DOI: 10.1053/j.ajkd.2003.12.056.

49. Дюдина И.А. Транстиретиновый амилоидоз: современное состояние проблемы. Серцева недостатність та коморбідні стани. 2017; 1: 63–8.

50. Coelho T., Maurer M. S., Suhr O. B. THAOS–The Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey: initial report on clinical manifestations in patients with hereditary and wild-type transthyretin amyloidosis. Curr Med Res Opin. 2013; 29(1): 63–76. DOI: 10.1185/03007995.2012.754348.


Об авторах

В. К. Охота
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Охота Валерия Константиновна, врач-гематолог консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению интенсивной высокодозной химиотерапии

тел.: +7 (925) 128-79-76



В. В. Рыжко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Рыжко Вячеслав Владимирович, кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гематологических заболеваний с круглосуточным и дневным стационарами


А. М. Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, врач-патологоанатом, заведующая патологоанатомическим отделением


И. А. Шуплецова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Шуплецова Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, врачпатологоанатом патологоанатомического отделения


Н. П. Соболева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Соболева Наталья Павловна, врач клинической лабораторной диагностики централизованной клинико-диагностической лаборатории


Е. О. Грибанова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Грибанова Елена Олеговна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гематологических заболеваний с круглосуточным и дневным стационарами


Для цитирования:


Охота В.К., Рыжко В.В., Ковригина А.М., Шуплецова И.А., Соболева Н.П., Грибанова Е.О. Болезнь тяжелых цепей-μ в сочетании с системным амилоидозом и неамилоидными депозитами. Трудности диагностики и терапии. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):190-207. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-190-207

For citation:


Okhota V.K., Ryzhko V.V., Kovrigina A.M., Shupletsova I.A., Soboleva N.P., Gribanova E.O. μ-Heavy chain disease associated with systemic amyloidosis and non-amyloid deposits. Diffi culties in diagnosis and therapy. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):190-207. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-190-207

Просмотров: 79


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)