Развитие множественной миеломы и хронического миелолейкоза у одной больной

Введение

Множественная миелома (ММ) — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются атипичные плазматические клетки, секретирующие моноклональный иммуноглобулин. Заболеваемость ММ в России в 2017 г. составила 2,8 на 100 тыс. населения, возрастная медиана заболеваемости — 63,7 года [1]. По оценкам Американского онкологического общества, за последнее десятилетие показатели заболеваемости ММ существенно не изменились; по прогнозам в 2020 г. в США будут диагностированы 32 270 новых случаев ММ (17 530 — у мужчин и 14 740 — у женщин). Риск заболеть в течение жизни составляет 1/132 (0,76 %) [2].

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенной хромосомной транслокации (9;22) (филадельфийская хромосома) в плюрипотентной стволовой клетке. Частота встречаемости в 2017 г. составила 1–2 случая на 100 тыс. взрослого населения [3]. По данным Американского онкологического общества [2], у 1 из 526 человек в течение жизни будет установлен диагноз ХМЛ (0,19 %). Медиана возраста при установке заболевания составляет около 64 лет.

Возникновение одновременно обоих заболеваний у одного человека — крайне редкое событие, так как обе патологии возникают вследствие опухолевой трансформации различных гемопоэтических клеточных линий и не имеют общую клетку-предшественницу [4]. Генез возникновения ММ и ХМЛ у одного человека в настоящее время остается до конца неясным, однако существует несколько гипотез, пытающихся объяснить данный феномен [5–9].

Цель работы — описать клиническое наблюдение больной, у которой через несколько месяцев после начала лечения ММ был выявлен ХМЛ.

Клиническое наблюдение

Больная Л., 62 лет, впервые госпитализирована в отделение гематологии ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко в июле 2016 г. с жалобами на выраженный болевой синдром в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, в ребрах. Перед госпитализацией в амбулаторных условиях ей выполнено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи. В сыворотке крови патологических градиентов не выявлено, однако выявлены гипогаммаглобулинемия (иммуноглобулин G — 67 Ед/л, иммуноглобулин М — 43 Ед/л, иммуноглобулин А — 18 Ед/л), β₂-микроглобулин — 2,63 мг/л, криоглобулины не обнаружены. В моче выявлен белок Бенс-Джонса k — 0,9 г/л (2,02 г/сут). Ранее больная наблюдалась по месту жительства в связи с псориазом, осложненным псориатическим артритом; дегенеративным сочетанным аортально-митральным пороком сердца (комбинированный порок аортального клапана с преобладанием стеноза, умеренная недостаточность митрального клапана).

При обследовании в ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко в клиническом анализе крови выявлены анемия до 10² г/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 41 мм/час. Концентрации лейкоцитов и тромбоцитов крови находились в пределах референсных значений, формула крови была без изменений. При биохимическом исследовании крови обнаружены гиперкальциемия (кальций — 2,69 ммоль/мкл), признаки почечной недостаточности, при этом не было гиперпротеинемии и гипоальбуминемии. В пунктате костного мозга выявлено 6 % плазматических клеток (рис. 1), при гистологическом исследовании костного мозга межбалочные пространства были широкие, деятельный костный мозг преобладал над жировым и был представлен всеми тремя ростками кроветворения, обнаружены множественные плазмоцитоидные клеточные элементы, в том числе двуядерные, лежавшие изолированно и формировавшие обширные скопления. По результатам рентгенологического обследования выявлены признаки деструктивных изменений в обеих плечевых костях, переломы в третьем и четвертом ребрах слева. Деструктивной патологии костей черепа и таза не выявлено. По данным магнитно-резонансной томографии позвоночника обнаружены компрессионные переломы ThXII и LI позвонков (рис. 2). На основании результатов проведенного обследования был установлен диагноз: «Множественная миелома, протекающая с протеинурией Бенс-Джонса k, распространенным остеодеструктивным процессом — IIА стадия (Durie — Salmon) [1], I стадия (ISS) [1], осложненная компрессионными переломами Th_XII и L_I позвонков, переломами третьего и четвертого ребер слева».

Рисунок 1. Пунктат костного мозга с увеличенным количеством атипичных плазматических клеток. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение ×100
Figure 1. Bone marrow punctate with increased population of atypical plasmacytes. Haematoxylin-eosin, ×100

Рисунок 2. Магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника. Компрессионные переломы 12-го грудного и 1-го поясничного позвонков (указаны стрелками). А — сагиттальная проекция; Б — фронтальная проекция
Figure 2. Magnetic resonance imaging of lumbosacral spine. Compression fractures of 12th thoracic and 1st lumbar vertebrae (arrows). A — sagittal projection; B — frontal projection

Больной проведена лучевая терапия (суммарная очаговая доза — 20 Гр) на область Th_XII–L_I позвонков и начата терапия по программе VD (бортезомиб 1,3 мг/м²/сут, дексаметазон 40 мг/сут в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни терапии). После 4 курсов лечения белок Бенс-Джонса в моче не определялся, констатирована иммунохимическая ремиссия. В то же время после проводимой терапии появились и постепенно нарастали снижение чувствительности кожи ладоней и подошв, судороги в икроножных мышцах, боли в проекции стоп и кистей, сохранявшиеся в покое и ночное время. Диагностирована периферическая полинейропатия II–III степени по NCI СТС [10]. Больной было начато лечение витаминами группы В, прегабалином и α-липоевой кислотой, а также проведен пятый курс по программе VD. Однако явления полинейропатии сохранялись, в связи с чем было принято решение прервать химиотерапию.

С ноября 2016 г. в течение 12 месяцев проводилась терапия талидомидом в дозе 100 мг/сут. В ноябре 2017 г., т. е. через 17 месяцев после установления диагноза ММ, при обследовании было констатировано, что сохранялась ремиссия ММ (белок Бенс-Джонса в моче не определялся, концентрация свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке крови была в пределах нормы, соотношение k/λ-СЛЦ не нарушено), но в гемограмме впервые появились лейкоцитоз (50,8 × 10⁹/л), тромбоцитопения (24 × 10⁹/л), концентрация гемоглобина составила 123 г/л, СОЭ — 8 мм/час. В формуле крови отмечен сдвиг влево до бластных форм (бластные клетки — 2 %, миелоциты — 10 %, метамиелоциты — 6 %, палочкоядерные нейтрофилы — 14 %, сегментоядерные нейтрофилы — 44 %, эозинофилы — 1 %, базофилы — 2 %, лимфоциты — 12 %, моноциты — 9 %). В биохимическом анализе крови выявлено повышение концентрации лактатдегидрогеназы сыворотки до 1224 Ед/л; гиперпротеинемия, гиперкальциемия, почечная функция была не нарушена. В миелограмме бластные клетки составили 2,5 %, пунктат был гиперклеточный с расширенным гранулоцитарным ростком. Плазматические клетки в пунктате костного мозга не обнаружены (рис. 3). С целью уточнения диагноза больной была выполнена трепанобиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании трепанобиоптата костные балки были утолщены за счет напластования остеоида на эндост, костномозговые полости широкие, в них — резко гиперклеточный относительно возрастной нормы костный мозг, что было обусловлено расширением гранулоцитарного ростка. Гранулоцитарный росток был с дефицитом созревания, признаками нарушения зональности клеток зрелого и промежуточного пулов, представлен элементами промежуточного пула, вне зон эндоста были видны разрозненно расположенные элементы с незрелой/бластной морфологией. Зрелые клетки определялись в уменьшенном количестве, были видны скопления клеток эозинофильной генерации. Больной было выполнено цитогенетическое исследование клеток периферической крови, по результатам которого выявлена транслокация t(9;22)(q34;q11.2). Флуоресцентная гибридизация in situ (Fluorescence in situ hybridization, FISH) показала наличие в 17,68 % клеток химерного гена BCR-ABL (p190) и в 89,73 % — химерного гена BCR-ABL (р210). При ультразвуковом исследовании гепатоспленомегалии и другой патологии органов брюшной полости не обнаружили. На основании результатов исследований у больной был диагностирован Ph-позитивный ХМЛ, хроническая фаза. С января 2018 г. начата терапия иматинибом в редуцированной в связи с тромбоцитопенией дозе 400 мг/сут. При обследовании в апреле 2018 г. уровень BCR-ABL (р210) снизился до 9,62 %, химерный ген BCR-ABL (р190) не определялся. Ph-хромосома при стандартном цитогенетическом исследовании костного мозга не выявлялась. Диагностирован полный цитогенетический ответ. Однако в результате терапии ингибитором тирозинкиназы (ИТК) сохранялась стойкая тромбоцитопения (минимально 24 × 10⁹/л), требовавшая проведения заместительной терапии концентратами тромбоцитов. Остальные показатели крови оставались в пределах нормальных значений. При этом не было признаков прогрессии ММ, сохранялась иммунохимическая ремиссия заболевания.

Рисунок 3. Пунктат костного мозга к моменту установления хронического миелолейкоза. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение ×100
Figure 3. Bone marrow punctate at diagnosis of chronic myelogenous leukaemia. Haematoxylin-eosin, ×100

При обследовании в январе 2019 г. сохранялась тромбоцитопения 36–43 × 10⁹/л. По данным FISH, в костном мозге уровень химерного гена BCR-ABL (р210) составил 2,1 %, вновь появился химерный ген BCR-ABL (р190) — уровень 0,04 %. Выполнен мутационный анализ гена BCR-ABL (р210), при котором мутации не обнаружены.

В январе 2019 г. больная была переведена на терапию дазатинибом в дозе 140 мг/сут. При обследовании в мае 2019 г. уровень химерного гена BCR-ABL (р210) снизился до 0,171 %, BCR-ABL (р190) не определялся. Ph-хромосома не выявлена. Сохранялась умеренная тромбоцитопения 56–78 × 10⁹/л.

В сентябре 2019 г. при обследовании отмечено уменьшение BCR-ABL (р210) до 0,064 %, остальные показатели были без динамики. У больной был диагностирован большой молекулярный ответ и продолжена терапия дазатинибом. По данным иммунохимического исследования крови и мочи, в сентябре 2019 г. секреции парапротеина и белка Бенс-Джонса не выявлено, сохранялась иммунохимическая ремиссия ММ.

В январе 2020 г. появилась и прогрессивно наросла слабость, появилась одышка. При рентгенографии органов грудной клетки выявлены правосторонний гидроторакс до переднего отрезка 4-го ребра, диффузное уплотнение легочной ткани средней доли, в левом легком очаговых и инфильтративных изменений не было. Выполнена плевральная пункция, эвакуировано 450 мл транссудата. Ситуация была расценена как осложнение терапии дазатинибом, доза дазатиниба была уменьшена до 70 мг в день. По результатам рентгенографии органов грудной клетки в феврале и марте 2020 г. сохранялся базальный правосторонний гидроторакс без тенденции к нарастанию.

При обследовании в апреле 2020 г. в гемограмме концентрации лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина оставались в пределах нормальных значений, сохранялась изолированная тромбоцитопения (63–70 × 10⁹/л). По данным иммунохимического исследования, в моче выявлен белок Бенс-Джонса k, концентрация СЛЦ в сыворотке составила 625 мг/л, с мочой выделялось 0,16 г/сут, имелась вторичная гипогаммаглобулинемия. По данным гистологического исследования костного мозга, костный мозг был гиперклеточный, имелась выраженная интерстициально-очаговая межтрабекулярная и паратрабекулярная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками; миелопоэз был представлен тремя ростками: гранулоцитарный росток в умеренном количестве, представлен клеточными элементами разной степени зрелости, эритроидный росток был сужен, представлен мелкими скоплениями эритрокариоцитов нормобластического ряда; мегакариоциты немногочисленны, располагались неравномерно разрозненно, межтрабекулярно, обычного и небольшого размера с полиморфными ядрами. При молекулярно-цитогенетическом исследовании в 5 % клеток была выявлена транслокация (9;22). Таким образом, у больной диагностированы рецидив ММ и прогрессия ХМЛ. В настоящее время проводится обследование, после чего будет принято решение о выборе тактики терапии.

Обсуждение

ММ и ХМЛ редко встречаются у одного больного. Подобная клиническая ситуация представляет интерес с точки зрения терапии и прогноза выживаемости больного [11][12]. К настоящему времени в литературе описано немногим более 30 наблюдений развития обоих заболеваний у одного больного, в 13 из них ММ и ХМЛ диагностированы одномоментно (табл. 1). У 11 из 33 больных, включая настоящее клиническое наблюдение, первично была диагностирована ММ, у 10 больных изначально был диагностирован ХМЛ. Обращает на себя внимание примерно равное количество больных в каждой когорте, что ставит под сомнение теорию возникновения второго заболевания (ХМЛ либо ММ) в результате терапии первого заболевания. В большинстве клинических наблюдений при диагностике ХМЛ выявлен химерный ген BCR-ABL (р210). В приведенном клиническом наблюдении с помощью FISH были выявлены сразу два варианта химерного гена: BCR-ABL (p190) и BCR-ABL (р210), что ранее не было описано. Анализ эффективности вариантов проведенной терапии показал преимущество применения ингибиторов протеасом (бортезомиба) и иммуномодуляторов (талидомида, леналидомида) при лечении ММ и ИТК (иматиниба, нилотиниба, дазатиниба) — при лечении ХМЛ. Выбранная схема лечения, включавшая ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, позволила достичь иммунохимической ремиссии ММ и сохранять ее на протяжении 3 лет, а применение дазатиниба привело к достижению большого молекулярного ответа. Однако в результате проводимой терапии дазатинибом и талидомидом у больной в течение длительного времени сохранялась изолированная тромбоцитопения. Прогрессия ХМЛ и рецидив ММ не отразились на гемограмме: концентрации лейкоцитов, гемоглобина оставались в пределах нормы, тромбоцитопения не нарастала, что, возможно, было обусловлено либо ранней диагностикой рецидива и прогрессии заболеваний, либо закономерным следствием лечения. Однако для подтверждения данной гипотезы необходимо большее количество аналогичных клинических наблюдений.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Table 1. Clinical patient profile

Примечание. М — мужчина, Ж — женщина, MР — мелфалан + преднизолон, HU — монотерапия гидроксимочевиной, Int α — интерферон-α, P — преднизолон, VD — бортезомиб + дексаметазон, Ima — иматиниб, RD — леналидомид  +  дексаметазон, V — бортезомиб (велкейд), Nilo — нилотиниб, Daz — дазатиниб, VRD — леналидомид + бортезомиб + дексаметазон, TD — талидомид + дексаметазон, VCDD — бортезомиб + циклофосфан + дексаметазон + доксорубицин, Сycl — циклофосфамид в монорежиме, VTD-PACE — бортезомиб + талидомид + дексаметазон – цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид + этопозид, Cysp — цисплатин, VAD — винкристин + доксорубицин + преднизолон, Ауто-ТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, П — прогрессия, БК — бластный криз, СТ — стабилизация, ЧР — частичная ремиссия, OХЧР — очень хорошая ЧР, ПЦО — полный цитогенетический ответ, ПМО — полный молекулярный ответ, БМО — большой молекулярный ответ, КГР — клинико-гематологическая ремиссия, РЕ — резистентность, ПР — полная ремиссия, ББД — белок Бенс-Джонса, н/д — нет данных, Бу — бусульфан, СЛЦ — свободные легкие цепи.
Note. M — male, F — female, MP — melphalan + prednisolone, HU — hydroxyurea monotherapy, Int α — interferon-α, P — prednisolone, VD — bortezomib + dexamethasone, Ima — imatinib, RD — lenalidomide + dexamethasone, V — bortezomib (Velcade), Nilo — nilotinib, Daz — dasatinib, VRD — lenalidomide + bortezomib + dexamethasone, TD — thalidomide + dexamethasone, VCDD — bortezomib + cyclophosphamide + dexamethasone + doxorubicin, Cycl — cyclophosphamide monotherapy, VTD-PACE — bortezomib + thalidomide + dexamethasone — cisplatin + doxorubicin + cyclophosphamide + etoposide, Cysp — cisplatin, VAD — vincristine + doxorubicin + prednisolone, auto-HSCT — autologous haematopoietic stem cell transplantation, Pr — progression, CD — blast crisis, SD — stable disease, PR — partial remission, VGPR — very good partial remission, CCyR — complete cytogenetic response, CMR — complete molecular response, MMR — major molecular response, CHR — complete haematological response, R — resistance, CR — complete remission, BJP — Bence-Jones protein, n/d — no data, BU — busulfan, FLC — free light chain.

Множество гипотез предложено для объяснения возникновения ХМЛ и ММ у одного больного. Одна из них основана на феномене клонального гемопоэза неопределенного потенциала, согласно которому существует плюрипотентная клетка-предшественница с возникшей одной или несколькими хромосомными аберрациями, например с транслокацией t(9;22), способная к полноценной дифференцировке в миелоидные и лимфоидные линии [4][21[]28][29]. В нескольких клинических исследованиях [14][23][37] у больных ХМЛ филадельфийская хромосома определялась во всех клетках, включая мегакариоциты, макрофаги, клетки эритропоэза и иммуноглобулин-синтезирующие В-лимфоциты. Клональные В-лимфоциты при ХМЛ могут сохранять способность к дифференцировке до плазматических клеток [21].

Выявление химерного гена BCR-ABL в одной из линий культуры клеток ММ свидетельствует в пользу существования общей мутированной плюрипотентной клетки-предшественницы [38]. Генетические поломки при развитии ММ происходят в В-клетках герминального центра. С другой стороны, нельзя исключить возникновение мутаций и на ранних этапах дифференцировки клеток. Это предположение позволяет рассматривать развитие ММ в контексте теории двойной мутации Кнудсона [21].

У нескольких больных ММ был диагностирован сложный кариотип с многочисленными аберрациями, затрагивающими также хромосомы 9 и 22 [39][40].

В более позднем наблюдении [16] FISH-исследование клеток костного мозга у больного с одновременным возникновением ХМЛ и ММ выявило полное отсутствие химерного гена BCR-ABL в клональных плазматических клетках. В 100 % клеток с Ph-хромосомой отсутствовали мутации, выявленные позже в плазматических клетках. Применение молекулярно-генетических исследований при диагностике ММ и ХМЛ в дальнейших исследованиях [4][27][28][34][35] подтвердило результаты данного исследования. В настоящее время признано, что ХМЛ происходит из гемопоэтической стволовой клетки, а ММ — из В-клетки пост-герминативного центра, что делает маловероятным, чтобы эти опухоли когда-либо имели общее клональное происхождение [26].

В нескольких клинических наблюдениях ссылаются на возможное существование причинно-следственной связи между приемом препаратов ИТК и развитием ММ и, наоборот, влиянием препаратов, используемых для лечения ММ, на заболеваемость ХМЛ [4][7][12][18][20][27][28][29][32][33]. Иматиниб ингибирует клеточный цикл плазматических клеток in vitrо путем взаимодействия с рецепторной тирозинкиназой III типа (с-KIT). Действие иматиниба препятствовало пролиферации атипичных плазматических клеток, резистентных к терапии дексаметазоном и/или мелфаланом, а также оказывало незначительное положительное влияние на деление плазматических клеток, опосредованно воздействуя на рецепторы Erk1/2, что могло спровоцировать развитие ММ [41]. Однако неизвестно, оказывает ли влияние иматиниб на атипичные плазматические клетки in vivo [34]. А. Dispenzieri и соавт. [42] начали даже клиническое исследование по применению иматиниба для лечения больных рецидивирующей/рефрактерной ММ, однако оно было прекращено, так как у большинства больных отмечена прогрессия ММ в результате проводимой терапии.

С другой стороны, в исследованиях L. J. Crawford и соавт. [43], а также O. Bucur и соавт. [44] было показано, что одновременное применение ингибиторов протеасом и ИТК позволяет преодолеть резистентность у Ph-позитивных клеток, резистентных к монотерапии иматинибом. Синергический эффект достигается путем взаимодействия с иммунопротеасомой опухолевых клеток. Это приводило к угнетению сигнального пути ERK и усилению экспрессии белка ABI½ и кофактора Cdh1 в анафазе, в результате чего активировался апоптоз и ингибировалась пролиферация клеток-мишеней.

Известно, что применение леналидомида является фактором риска возникновения вторичных злокачественных заболеваний кожи и миелодиспластического синдрома. Однако в настоящее время не существует достоверных сведений, что терапия леналидомидом может привести к развитию ХМЛ [45]. Возникновение вторичного ХМЛ, в отличие от вторичных острых лейкозов, — крайне редкое явление. Возможно, это объясняется «индолентной природой» клетки-предшественницы ХМЛ, что делает ее менее восприимчивой к повреждению ДНК вследствие воздействия химиопрепаратов [27].

Изучена роль ионизирующего излучения в возникновении ХМЛ на примере людей, переживших взрыв атомной бомбы в Японии, а также больных, получавших лучевую терапию [46]. Рассчитано [46][47], что после 1 Гр лучевой терапии в одной плюрипотентной стволовой клетке вероятность возникновения филадельфийской хромосомы по отношению к остальным хромосомным аберрациям составляет 7 × 10^-12. Принимая во внимание тот факт, что количество стволовых клеток у человека в среднем составляет 1 × 10⁹ [48], вероятность возникновения транслокации t(9;22) в одной стволовой клетке у одного человека составляет 0,7 % [46]. Следовательно, существует вероятность развития вторичного ХМЛ в результате лучевой терапии ММ.

Медленно прогрессирующее течение ММ приводит к нарушению эффективной работы иммунной системы и, как следствие, формируется благоприятное микроокружение («ниша») для формирования новых злокачественных заболеваний. Клональные плазматические клетки также могут инициировать формирование вторичных лейкозов/лимфом посредством воздействия на многочисленные потенциальные профили экспрессии генов и молекулярные пути [49].

Существует еще множество теорий, объясняющих одновременно возникновение ММ и ХМЛ у одного больного. К факторам риска развития относят даже пол, возраст, образ жизни и окружающую среду. Тем не менее, влияние ни одного из них к настоящему времени не доказано [18].

Таким образом, возникновение ММ и ХМЛ — событие, которое редко возникает у одного больного. Описано лишь несколько подобных случаев. Настоящее наблюдение выявило наличие сразу двух вариантов химерного гена BCR-ABL (p190) и BCR-ABL (р210). Предложено несколько гипотез, объясняющих возникновение обоих заболеваний у одного больного, однако ни одна из них не получила подтверждения. Это позволяет предположить, что одновременное развитие обоих заболеваний может быть следствием влияния множества факторов либо случайным и редким событием.