Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Вклад социально-демографических параметров в долгосрочный прогноз выживаемости больных хроническим миелоидным лейкозом.

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-346-361

Полный текст:

Аннотация

Введение. Терапия хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) проводится пожизненно, нерегулярный прием лекарственных препаратов увеличивает риск прогрессии ХМЛ и летального исхода. Влияние социальнодемографических факторов на отдаленные результаты терапии и выживаемость больных ХМЛ не изучено.

Цель — определить прогностическую значимость социально-демографических параметров в сравнении со стандартными факторами риска течения заболевания.

Материалы и методы. Многофакторный анализ представленных социально-демографических параметров проведен на когорте больных ХМЛ, включенных в многоцентровое наблюдательное исследование «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике». База данных исследования, проводившегося в России в 2011–2016 гг., содержит записи о 12160 больных ХМЛ. Для анализа данных регистра использовали классические методы событийного анализа, реализованного в пакете SAS 9,4.

Результаты. Уровень образования и семейное положение имеют прогностическое значение в оценке отдаленных результатов терапии больных ХМЛ, сравнимые с известными факторами риска. Вклад этих признаков оценен и проанализирован с учетом таких факторов, как возраст, индекс ELTS, регион или стационар, где наблюдается и лечится больной. Низкий образовательный ценз и семейное положение «разведен» или «овдовел» являлись существенно значимыми и независимыми факторами риска, отрицательно влиявшими на продолжительность жизни больных ХМЛ.

Заключение. Обнаруженный феномен объясняется опосредованным воздействием социально-демографических параметров через комплаентное поведение больных. Ссылки на общеклинические и возрастные интерпретации, влияние региональных особенностей были протестированы и не нашли подтверждения.

Для цитирования:


Куликов С.М., Лазарева О.В., Туркина А.Г., Куликовский А.А., Поспелова Т.И., Куцев С.И., Зарицкий А.Ю., Шатохин Ю.В., Константинова Т.С., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Вклад социально-демографических параметров в долгосрочный прогноз выживаемости больных хроническим миелоидным лейкозом. Гематология и трансфузиология. 2021;66(3):346-361. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-346-361

For citation:


Kulikov S.M., Lazareva O.V., Turkina A.G., Kulikovsky A.A., Pospelova T.I., Kutsev S.I., Zaritzkey A.Yu., Shatokhin Yu.V., Konstantinova T.S., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Contribution of social and demographic parameters to the long-term survival prognosis of chronic myeloid leukemia patients. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(3):346-361. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-346-361

Введение

Увеличение продолжительности жизни — область повышенного интереса многих научных направлений, таких как демография, социология, общественное здоровье, эпидемиология. Предметом изучения являются условия жизни людей и другие социально-демографические факторы, влияющие на выживаемость больных. Продление жизни является не только биологической, медицинской, но и социальной задачей. На продолжительность жизни влияют группы факторов, которые можно разделить на социальные условия и персональные характеристики — биологические и физические. Наиболее очевидные и изученные социально-экономические факторы, влияющие на продолжительность жизни человека как на уровне отдельных групп, так и на персональном уровне, — это доход и социальный статус человека. Но социальные условия — это и другие признаки, характеризующие образ жизни людей данной общественной формации, к которым относятся характер, психологические особенности личности, внутрисемейные отношения, влияющие на самооценку, физическое и психическое здоровье человека, качество и продолжительность жизни. Продолжительность жизни женатых мужчин больше, чем холостых, а у холостых выше, чем у вдовцов. Смертность женатых мужчин от сердечно-сосудистой недостаточности, рака пищевода в два раза ниже, чем у разведенных, и, что самое удивительное, в четыре раза ниже — от дорожных катастроф. Риск суицида более чем в четыре раза выше у разведенных, чем у женатых [1–4].

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание системы крови, патогенетически представляющее собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ — наличие специфического маркера в опухолевых клетках — транслокации t(9;22)(q34; q11), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно, химерного гена BCR-ABL, продукт которого — белок р210 — представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. [5]. Цели современной терапии ХМЛ — максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона, хорошее качество жизни больного и возможность наблюдения без поддерживающей терапии. Основным средством лечения служат ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), которые целенаправленно воздействуют на BCR-ABL-позитивные опухолевые клетки и должны назначаться всем больным с установленным диагнозом ХМЛ. В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме в течение всей жизни больного [6]. Применение ИТК для лечения ХМЛ кардинально изменило прогноз заболевания [7]. В настоящее время больные ХМЛ имеют ожидаемую продолжительность жизни, близкую к таковой в общей популяции, а число людей, живущих с ХМЛ, увеличивается [8–11]. Однако у части больных клинически значимый эффект терапии ИТК либо не достигается, либо бывает утрачен при лечении, т. е. развивается первичная или вторичная резистентность к препарату [12–15]. Проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ остается соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда реализуется у больных с явлениями непереносимости к иматинибу (токсичность III–IV степени, длительная токсичность II степени) [16–19], а также при нарушении комплаентности. Вынужденные перерывы в приеме препаратов могут привести к уменьшению эффективности лечения и способствовать прогрессии заболевания.

Обеспечение соблюдения оптимального режима лечения в течение длительного периода со временем у части больных становится проблемой. Согласно определению, предложенному международной группой экспертов, соблюдение приверженности к лечению, то есть степень соответствия между поведением больного и рекомендациями, полученными от врача, является «процессом, посредством которого больные принимают свои лекарства в соответствии с предписаниями», и этот процесс состоит из трех основных компонентов: начало, реализация и прекращение [20].

L. Noens и соавт. [21] впервые показали, что несоблюдение режима регулярного приема иматиниба приводит к более позднему ответу на лечение. D. Marin и соавт. [22] обнаружили связь между низкой приверженностью (≤ 90 %) и 6-летней вероятностью достижения основного и полного молекулярного ответа. Авторы этих исследований подчеркивают, что строгое соблюдение приема назначенной дозы иматиниба имеет первостепенное значение для максимизации эффективности лечения у больных ХМЛ. Данных литературы о возможных причинах несоблюдения режима приема назначенного противоопухолевого лечения недостаточно [23], мало информации о причинах, по которым больные ХМЛ могут нерегулярно принимать или вовсе отказаться от терапии иматинибом [24]. Ряд факторов может влиять на соблюдение схем приема пероральных препаратов [25], и они включают в себя не только аспекты, связанные с лечением, но также индивидуальные характеристики больного и личностные факторы [23].

Результаты более ранних исследований также показали, что наличие социальной поддержки может влиять на приверженность к терапии. Также было обнаружено, что психологические аспекты, субъективное восприятие качества жизни и побочных эффектов, полнота информации о заболевании и лечении больных связаны с приверженностью терапии при различных хронических заболеваниях [26–29]. F. Efficace и соавт. [30] предположили, что эти факторы также могут иметь значение для больных ХМЛ, получающих длительную терапию иматинибом. В работе L. Eliasson [31] о комплаентном поведении больных ХМЛ отмечено отсутствие данных о взаимосвязи комплаентности c демографическими характеристиками (пол, возраст, семейное положение). A. Rychter и соавт. [32] установили, что степень приверженности к терапии ХМЛ со временем уменьшается, однако на нее значимо влияет наличие сопутствующих заболеваний. Показана положительная корреляция между возрастом и комплаентностью. Других зависимостей от социально-демографических факторов не обнаружено.

В исследовании ADAGIO [21] были определены демографические факторы, значимо влияющие на «некомплаентность»: возраст, женский пол и семейное положение, в частности холостой статус. Повышенная комплаентность ассоциировалась с полнотой знаний о болезни и лечении, с уровнем образования, которое должно было быть не ниже среднего. Значимость социально-демографических факторов уменьшалась с течением времени и при терапии ИТК второй линии [33].

Исследования, изучающие роль личностных факторов как возможных предикторов приверженности к лечению больных ХМЛ с использованием утвержденных и стандартизированных опросников, заполняемых больными, в литературных источниках не представлены. Знание таких факторов было бы полезно для врачей, оно может помочь выявить больных, которые больше всего нуждаются в специализированном обучении и вмешательствах, направленных на повышение приверженности к терапии.

Целью исследования было выяснить прогностическую значимость социально-демографических параметров, таких как семейное положение и уровень образования, в сравнении с общеизвестными (стандартными) факторами риска прогрессии ХМЛ.

Больные и методы

Анализ данных проведен в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России на когорте больных ХМЛ, включенных в многоцентровое наблюдательное исследование «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» [34], при поддержке фармацевтической компании «Новартис Фарма». В базу данных исследования включено 12 160 записей больных ХМЛ с 2011 по 2016 г.

Критерии включения в исследование и методы сбора информации

Критерии включения в многоцентровое наблюдательное исследование «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» были следующими:

  • наличие диагноза ХМЛ в любой фазе, подтвержденного выявлением Ph+ хромосомы или BCR-ABL-транскрипта;
  • возраст старше 18 лет;
  • предоставление подписанного информированного согласия, в случае больных с ограниченной дееспособностью — согласия родителей или законных опекунов.

Методология проведения исследования и сбора данных

Врачи, принимавшие участие в исследовании, предоставляли всем больным, отвечающим критериям включения, полную информацию об исследовании. После этого больные подписывали информированное согласие о возможности сбора информации о больном для Российского регистра по лечению ХМЛ. Сбор данных о диагностике ХМЛ, лечении, мониторинге и любых последующих изменениях статуса больных, которые состояли под наблюдением врачей-гематологов на момент начала исследования, выполнялся ретроспективно; актуализированную информацию вносили по мере дальнейшего наблюдения за больным. У больных впервые диагностированным ХМЛ осуществляли проспективный сбор всего необходимого объема информации. Запланированная продолжительность набора больных в исследование составляла 5 лет.

Обязательного расписания визитов больных в рамках данного исследования не предусматривалось. При первоначальном внесении сведений документировали демографические характеристики больного, сведения о центре наблюдения, данные о фазе заболевания и прогностической группе риска, рассчитанные на основании результатов обследования в момент установления ХМЛ. При плановых визитах больного к врачу фиксировали данные гематологического, цитогенетического и молекулярно-генетического мониторинга, а также информацию о клиническом статусе и терапии, включая препараты и их дозы. В рамках исследования предусматривался проспективный сбор данных о нежелательных явлениях проводимой терапии; ретроспективного сбора данных по безопасности запланировано не было.

Для обеспечения постоянного обновления сведений по каждому больному был определен объем внесения данных с частотой 4 раза в год (ежеквартально), в том числе при отсутствии изменений статуса заболевания больного. Вся информация регистрировалась в исследовательских центрах гематологии участниками исследования. Данные вносили в электронную индивидуальную регистрационную карту в режиме онлайн. Конфиденциальность данных была обеспечена присвоением каждому больному уникального идентификационного номера.

Исследование проводили в соответствии с утвержденным протоколом и положениями «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice, GCP) [35], а также этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. В ходе проведения программы специалисты по клиническим исследованиям проводили регулярные аудиты в центрах-участниках с целью оценки качества вносимой информации: полноты, точности, своевременности ввода информации в базу данных, процесса включения больных в исследование, соблюдения требований протокола и требований GCP. В процессе подготовки данных была проведена предварительная работа по анализу полученной информации, направленная на выявление ошибок, не позволяющих проводить анализ данных с последующим их удалением и исключением из выборки для каждого конкретного анализа. Объемы выборок больных на разных этапах и типах анализа отличаются ввиду различия полноты представленной информации по анализируемым признакам (табл. 1). Медиана наблюдения за всей группой больных составила 50,9 мес.

Таблица 1. Характеристика объема исследуемой когорты в зависимости от полноты данных по конкретным параметрам
Table 1. Characteristic of the studied cohort, depending on the completeness of data for specific parameters

Характеристика записей регистра

Characteristics

Количество записей больных

Number of patient records

Число больных в регистре, всего, n

Number of patients, n

12 160

Число больных в хронической фазе, внесены данные о терапии ИTK

Number of patients in chronic phase with information about TKI-therapy

9160

Количество записей о больных после «чистки» и удаления дубликатов

Number of patient records after cleaning and removing duplicates

8730

Количество записей, «пригодных» для вычисления группы риска ELTS

The number of records «suitable» for calculating the risk group ELTS

5527

Количество записей, содержащих данные об уровне образования

Number of records with data on education level

5147

Количество записей с данными о семейном положении

Number of records with data on marital status

3289

Характеристика группы больных с данными, пригодными для анализа

Characteristics of a group of patients with data suitable for analysis

Количество больных, человек

Number of patients

8714

Количество мужчин, человек (%)

Number of men ( %)

3957 (45)

Количество женщин, человек (%)

Number of women ( %)

4757 (55)

Возраст, медиана (разброс), годы

Age, median (range), years

49 (от 18 до 89)

< 40

2605

40–60

4015

>60 лет

2110

Группа риска ELTS [38]

Risk group ELTS

5527

низкая

low

3189

промежуточная

intermediate

1532

высокая

high

806

Уровень образования

The level of education

5147

среднее

secondary education

3261

высшее

higher education

1886

Семейное положение

Family status

5340

женат

married

4070

не женат, не был

not married

624

вдовство/разведен (-а)

widow (er)/divorced

676

Региональная принадлежность

Regional affiliation

8693

Москва, Московская область, Санкт-Петербург и Ленинградская область

Moscow, Moscow region, Saint Petersburg, and Leningrad region

1836

остальные субъекты РФ

other subjects of the Russian Federation

6857

Определения и конечные точки

Для определения фазы заболевания: хроническая (ХФ), фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК) использовали критерии ELN [36, 37], группа риска ELTS (EUTOS long term survival (ELTS) score) [38], которые были рассчитаны после вычисления соответствующих коэффициентов. Общую выживаемость (ОВ) рассчитывали от даты начала лечения ИТК, моментом цензурирования считали дату последнего контакта с больным. Причины смерти делили на две категории: от основного заболевания (ХМЛ) и от других причин.

Статистический анализ

В работе использованы методы описательной статистики, частотного и событийного анализа. В однофакторном анализе оценки Каплана — Майера сравнивали с помощью лог-рангового критерия. В многофакторном анализе использовали модель пропорциональных рисков Кокса. Для расчетов летальности по причинам смерти применяли методику конкурирующих рисков, для сравнения кумулятивных функций применяли тест Грея. Все расчеты проведены с использованием процедур LIFETEST, PHREG пакета SAS Version 9,4.

Результаты

На разных этапах работы с данными регистра ХМЛ было обращено внимание, что социально-демографические признаки влияют на долговременные результаты терапии больных ХМЛ. Для проведения направленного анализа в качестве первого этапа работы был проведен простой однофакторный анализ ОВ в зависимости от известных факторов: группы риска ELTS, возраста, уровня образования и семейного положения (рис. 1).

В наибольшей степени ОВ зависела от индекса ELTS. Десятилетняя выживаемость в группах низкого, промежуточного и высокого риска была равна соответственно 76 %, 64 % и 53 % (p < 0,0001), в возрастных группах < 40, 40–60, > 60 лет 10-летняя ОВ существенно различалась и была равна 79 %, 70 % и 55 % соответственно (p < 0,0001).

Для факторов «Образование» и «Семейное положение» получены следующие результаты. Десятилетняя ОВ в двух группах по уровню образования значимо (p < 0,0001) отличалась и была равна 84 % в группе больных с высшим образованием и 74 % в группе, где образование было ниже высшего. В группах с разным семейным статусом различия были также значимы. Худшая выживаемость была в группе «Вдовство/разведен» — 66 %, в группах «Женат» и «Не женат, никогда не был» — 82 и 79 % соответственно.

На следующем этапе работы была проанализирована связь исследуемых признаков с выживаемостью и летальностью в отдельных группах, а также с помощью многофакторных моделей. Большой объем исследуемой когорты позволил проследить влияние социально-демографических факторов на выживаемость отдельно в разных ELTS риск-группах и возрастных группах больных ХМЛ. Визуальный анализ кривых ОВ (рис. 2, 3) позволил заключить, что общий характер зависимости ОВ от образования и семейного положения оставался таким же, как и в общей когорте, хотя наблюдались некоторые особенности. Зависимость от уровня образования была наиболее существенна в группе высокого риска ELTS и самой молодой по возрасту группе. Семейное положение и выживаемость наиболее контрастно были связаны в высокой группе риска прогрессии ХМЛ по прогностической шкале ELTS и старшей возрастной группе.

Следующим этапом был проведен многофакторный анализ для решения вопроса, являются ли социально-демографические факторы независимыми, и сохранят ли они свое прогностическое значение после «подгонки» на возраст и индекс риска ELTS. В таблицах 2 и 3 и на рисунке 4 приведены результаты анализа ОВ, проведенного с помощью модели Кокса с применением процедуры PHREG пакета SAS.

Первый расчет был выполнен для фактора «Образование» (табл. 2). В анализ данных, наряду с уровнем образования, были включены два корректирующих фактора: индекс ELTS и возраст. Все три фактора явились значимыми. При оценке ОВ в зависимости от фактора «уровень образования» относительный риск смерти в категории «Образование: ниже высшего» по отношению к «Образование: высшее» примерно равен 1,8 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,4–2,2), что вполне сопоставимо с относительным риском 2,4 в категории «высокий» против «низкий» фактора риска прогрессии ХМЛ в соответствии с прогностической моделью ELTS (рис. 4 А).

Следующий расчет был выполнен для фактора «Семейное положение» (табл. 3). В анализ, наряду с семейным положением, также были включены два корректирующих фактора: индекс прогностической шкалы группы риска ELTS и возраст. Все три фактора значимо «входили» в модель. Относительный риск смерти в категории «Вдовство/разведен» по отношению к «Женат/замужем» примерно равен 1,6, что вполне сопоставимо с относительным риском 2,4 в категориях «высокий» против «низкий» фактора риска прогрессии ХМЛ в соответствии с прогностической моделью ELTS (рис. 4 Б).

Следующим этапом работы было проведение анализа выживаемости, где «Смерть от разных причин» выступала в качестве конкурирующего риска летальности больных ХМЛ. На рисунке 5 представлены оценки летальности в группах по исследуемым факторам, распределенные по причинам смерти от ХМЛ и от других причин, не ассоциированных с ХМЛ, что позволяет оценить значимость смертности от ХМЛ в анализируемых группах в зависимости от факторов риска. В группе низкого риска прогрессии заболевания по ELTS доли смертей от ХМЛ и смертей от других причин были примерно одинаковы. В младшей возрастной группе доля смертей от ХМЛ значительно превосходила долю смертей от других причин. В группах неблагоприятного прогноза по уровню образования и семейному положению доля смертей от ХМЛ превосходила долю смертей от других причин.

Рисунок 1. Оценки ОВ в зависимости от факторов: индекс риска ELTS (1), возрастная группа (2), уровень образования (3) и семейное положение (4)
Figure 1. OS scores depending on factors: risk index ELTS (1), age group (2), educational level (3) and marital status (4)

Рисунок 2. Оценка ОВ в зависимости от уровня образования в разных группах риска ELTS (А, В, Д) и возрастных группах (Б, Г, Е)
Figure 2. OS assessment depending on education level in different ELTS risk groups (A, C, E) and age groups (B, D, F)

Рисунок 3. Оценка ОВ в зависимости от семейного положения в разных группах риска ELTS (А, В, Д) и возрастных группах (Б, Г, Е)
Figure 3. OS assessment depending on marital status in different ELTS risk groups (A, C, E) and age groups (B, D, F)

Рисунок 4. Оценки ОВ в зависимости от факторов: образование (А) и семейное положение (Б) после подгонки к факторам возраст и индекс ELTS в модели Кокса
Figure 4. Estimates of OS depending on factors: education (A) and marital status (B) after adjustment to factors of age and ELTS index in the Cox mode

Рисунок 5. Структура летальности в группах по категориям факторов. Зеленая линия — летальность от основного заболевания (ХМЛ), красная — от других причин, синяя — общая, суммарная летальность, 1–3 — летальность в группах по категориям ELTS (высокий, промежуточный, низкий), 4–6 — в возрастных группах (> 60, 40–60, < 40), 7–8 — образование ниже высшего и высшее, 9–11 — семейное положение («Вдовство/разведен», «Неженат/не замужем, никогда не был», «Женат/замужем»)
Figure 5. The structure of mortality in groups by categories of factors. Green line — mortality from the underlying disease (CML), red — from other causes, blue — total mortality, 1–3 — lethality in groups by ELTS categories (high, intermediate, low), 4–6 — in age groups (> 60, 40–60, < 40), 7–8 — education below higher and higher, 9–11 — marital status (“Widow (er)/divorced”, “Single, never married”, “Married”)

Для факторов «Семейное положение» и «Образование» отдельно проведен многофакторный анализ летальности, ассоциированной с ХМЛ, с включением прогностической модели ELTS и возраста. Результаты анализа показали зависимость летальности, ассоциированной с ХМЛ, от социально-демографических факторов, групп риска по ELTS и возраста больного. Фактор «Возраст» оказался незначимым. Это свидетельствует о том, что зависимость общей летальности от возраста обусловлена влиянием возраста на смертность от других, не ассоциированных с основным заболеванием, причин.

Далее был проведен анализ, направленный на оценку и сравнение влияния трех факторов: принадлежность к группе риска прогрессии заболевания по ELTS, «Образование» и «Семейное положение» на летальность, ассоциированную с ХМЛ (табл. 4). В этой модели не был учтен возраст, так как вклад этого фактора в зависимость незначим. Несмотря на то, что исследуемые факторы уступали прогностической модели ELTS (ОР — 2,7), их значимость вполне с ним сравнима (1/ОР = 1,7 и 1,6). 1/OP используется для того, чтобы сравнить силу воздействия благоприятных и неблагоприятных факторов.

Для решения вопроса о том, влиял ли территориальный фактор или стационар, где лечился больной, на общие выводы проведенного анализа о значимости социально-демографических факторов на выживаемость больных ХМЛ, регионы, где был зарегистрирован больной ХМЛ, были поделены на две группы. В первую группу были включены больные из Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга и Ленинградской области, во вторую группу — из всех остальных регионов. На начальном этапе было проанализировано влияние фактора «Регион» на ОВ в модели, куда вошли прогностическая модель риска прогрессии заболевания по ELTS и возрастная группа (табл. 5). После учета индекса ELTS и возраста влияние фактора «Регион» на ОВ оказалось слабым (ОР — 0,7), на пороге значимости (p = 0,052). Следующим этапом (табл. 6) в модель добавили факторы «Образование» и «Семейное положение», которые вошли в анализируемую модель существенно значимо (ОР — 0,63, p = 0,0001 и ОР — 0,65, p = 0,0009 соответственно).

При этом фактор «Регион» на фоне всех остальных факторов «потерял» вес и значимость (ОР — 0,85, p = 0,38). Учитывая большой объем анализируемой когорты (n = 3103), с большой степенью уверенности можно заключить, что фактор «Регион» не имел существенного независимого прогностического значения.

Таблица 2. Данные многофакторного анализа ОВ в зависимости от образования и корректирующих признаков (ELTS, возраст)
Table 2. Output of the procedure of multivariate analysis of OS depending on education and corrective signs (ELTS, age)

Категории факторов

Factor categories

Отношение рисков (ОР)

Hazard ratio (HR)

p

Образование: высшее

Education: higher

0,566

< 0,0001

Возраст: 40–60 лет

Age: 40–60 years old

0,604

< 0,0001

Возраст: < 40 лет

Age: < 40 years old

0,430

< 0,0001

Риск ELTS: высокий

ELTS risk group: high

2,444

< 0,0001

Риск ELTS: промежуточный

ELTS risk group: intermediate

1,279

0,0486

Примечания. Значения относительно риска приведены по отношению к базовой категории: для образования — категория «высшее» по отношению к категории «ниже высшего»; для возраста — категории «40–60 лет» и «менее 40 лет» по отношению к старшей возрастной категории («старше 69»); для индекса ELTS — категории «высокий» и «промежуточный» по отношению к категории «низкий».
Notes. Risk values are given in relation to the base category: for education — the category “higher” in relation to the category “below higher”; for age — the category “40–60 years old” and “less than 40 years old” in relation to the older age category (“over 69”); for the ELTS index — the categories “high” and “intermediate” in relation to the category “low”.

Таблица 3. Данные многофакторного анализа ОВ в зависимости от семейного положения и корректирующих признаков (ELTS, возраст)
Table 3. Output of the multivariate OS analysis procedure depending on marital status and corrective characteristics (ELTS, age)

Категории факторов

Factor categories

Отношение рисков (ОР)

Hazard ratio (HR)

p

Семейное положение: «Женат/замужем»

Marital status: married

0,633

0,0003

Семейное положение: «Не женат/не замужем, никогда не был»

Marital status: «not married, never married»

0,810

0,2972

Возраст: 40–60 лет

Age: 40–60 years old

0,642

0,0003

Возраст: менее 40 лет

Age: less than 40 years old

0,436

< 0,0001

Риск ELTS: высокий

ELTS risk group: high

2,363

< 0,0001

Риск ELTS: промежуточный

ELTS risk group: intermediate

1,264

0,0572

Примечания. Значения относительно риска приведены по отношению к базовой категории: для семейного положения — по отношению к категории «овдовел/разведен»; для возраста — по отношению к старшей возрастной категории («старше 69 лет»); для индекса ELTS — по отношению к категории «низкий».
Notes. Risk values are given in relation to the base category: for marital status — in relation to the widowed/divorced category; for age — in relation to the older age category (“over 69 years old”); for the ELTS index — in relation to the “low” category.

Таблица 4. Данные многофакторного анализа летальности, ассоциированной с ХМЛ, с включением различных факторов риска
Table 4. Output of the multivariate analysis procedure for CML-associated mortality

Категории факторов

Factor categories

Отношение рисков (ОР)

Hazard ratio (HR)

p

Семейное положение: «женат/замужем»

Marital status: married

0,616

0,0025

Семейное положение: «Не женат/не замужем, никогда не был»

Marital status: not married, never married

0,577

0,0286

Образование: высшее

Education: higher

0,621

0,0012

Риск ELTS: высокий

ELTS risk group: high

2,662

< 0,0001

Риск ELTS: промежуточный

ELTS risk group: intermediate

1,523

0,0060

Примечания. Значения ОР приведены по отношению к базовой категории: для семейного положения — по отношению к категории «Вдовство/разведен»; для индекса ELTS — по отношению к категории «низкий».
Notes. The HR values are given in relation to the base category: for marital status — in relation to the category “Widow (er)/divorced”; for the ELTS index — in relation to the “low” category.

Таблица 5. Данные многофакторного анализа ОВ в зависимости от региона и базовых факторов риска (возраст и прогностическая модель ELTS)
Table 5. Output of the procedure for multivariate OS analysis depending on the region and basic risk factors (age and ELTS model)

Категории факторов

Factor categories

Отношение рисков (ОР)

Hazard ratio (HR)

p

Регион: «Москва + Санкт-Петербург»

Region: Moscow + St. Petersburg

0,700

0,0520

Возраст: 40–60 лет

Age: 40–60 years old

0,606

< 0,0001

Возраст: менее 40 лет

Age: less than 40 years old

0,408

< 0,0001

Группа риска по ELTS: высокий

ELTS risk group: high

2,436

< 0,0001

Риск ELTS: промежуточный

ELTS risk group: intermediate

1,282

0,0489

Примечания. Значения относительно риска (ОР) приведены по отношению к базовой категории: для возраста — по отношению к старшей возрастной категории («старше 69 лет»); для индекса ELTS — по отношению к категории «низкий».
Notes. Hazard ratio (HR) values are given in relation to the base category: for age — in relation to the older age category (“over 69 years old”), for the ELTS index — in relation to the “low” category.

Таблица 6. Данные многофакторного анализа ОВ в зависимости от региона и всех анализируемых факторов риска
Table 6. Output of the procedure for multivariate analysis of OS depending on the region and all analyzed risk factors

Категории факторов

Factor categories

Отношение рисков (ОР)

Hazard ratio (HR)

p

Регион: «Москва + Санкт-Петербург»

Region: «Moscow + St. Petersburg»

0,850

0,3848

Семейное положение: «Женат/замужем»

Marital status: married

0,654

0,0009

Семейное положение: «Не женат/не замужем, никогда не был»

Marital status: not married, never married

0,818

0,3329

Образование: высшее

Higher education

0,623

0,0001

Риск ELTS: высокий

ELTS risk: high

2,368

< 0,0001

Риск ELTS: промежуточный

ELTS risk: intermediate

1,257

0,0711

Возраст: 40–60 лет

Age: 40–60 years old

0,672

0,0017

Возраст: менее 40 лет

Age: less than 40 years old

0,461

< 0,0001

Примечания. Значения относительно риска (ОР) приведены по отношению к базовой категории: для семейного положения — по отношению к категории «Вдовство/разведен»; для возраста — по отношению к старшей возрастной категории («старше 69 лет»); для индекса ELTS — по отношению к категории «низкий».
Notes. Hazard ratio (HR) values are given in relation to the base category: for marital status — in relation to the “Widow (er)/divorced” category; for age — in relation to the older age category (“over 69 years old”); for the ELTS index — in relation to the “low” category.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования, полученные на большой выборке больных, свидетельствуют о том, что такие факторы, как «Уровень образования» и «Семейное положение», имели большое прогностическое значение при оценке отдаленных результатов терапии больных ХМЛ. Значимость этих признаков оценена и проанализирована не только в однофакторных, но и в многофакторных моделях и сценариях с учетом таких известных факторов, как возраст, прогностическая модель ELTS, регион или стационар, где наблюдался и лечился больной ХМЛ. Было показано, что низкий образовательный ценз и семейное положение «Вдовство/разведен» являются существенно значимыми и независимыми факторами риска, отрицательно влиявшими на продолжительность жизни больных ХМЛ. Даже если исключить при изучении выживаемости естественную возрастную летальность и летальность от других причин и ограничить исследование изучением только летальности, обусловленной ХМЛ, то указанные социально-демографические параметры не теряют своего независимого и существенного прогностического значения. Обнаруженный феномен объясняется опосредованным воздействием социально-демографических параметров на комплаентное поведение больных. Связь комплаентности с результатами терапии с одной стороны и социальными характеристиками — с другой, известна. Предположение, что влияние социальных факторов на выживаемость может объясняться территориальным фактором и результативностью терапии в различных медицинских учреждениях, представляется маловероятным. Включение фактора «Регион» в анализ существенно не повлияло на результаты. Остаются неисследованными вопросы о вкладе экономических факторов, которые коррелируют с социальными характеристиками. Имеющаяся база данных не включает информацию о доходах больных. Однако можно предположить, что доход не являлся ведущим или даже существенным фактором, влиявшим на выживаемость, связанную с ХМЛ. Доступность базовых препаратов, применяемых при лечении ХМЛ, на сегодняшний день обеспечена государственными программами, и доступ к терапии не зависит от доходов больных. При больших сроках наблюдения в старших возрастных группах возможна связь общей, неассоциированной с ХМЛ, летальности и экономических факторов, однако эта проблема выходит за рамки данного исследования.

Список литературы

1. Дружинин В. Психология семьи. 3-е издание, исправленное и дополненное. Екатеринбург: Деловая книга; 2000.

2. Обозов Н. Психология межличностных отношений. Киев: Лыбидь; 1990.

3. Аргайл М. Психология счастья. М.; 1990.

4. Антонов А. Микросоциология семьи. М.: Издательский Дом «Инфра-М»; 1998.

5. Deininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000; 96(10): 3343–56.

6. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза, Клиническая онкогематология. 2017; 10(3): 294–316. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

7. Goldman J.M. Chronic myeloid leukemia: Molecular targeting as a basis for therapy. Rev Clin Exp Hematol. 2004; 7: 64–72.

8. Gambacorti-Passerini C., Antolini L., Mahon F.X., et al. Multicenter independent assessment of outcomes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(7): 553–61. DOI: 10.1093/jnci/djr060.

9. Bower H., Björkholm M., Dickman P.W., et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016; 34(24): 2851–7. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.2866.

10. Huang X., Cortes J., Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer. 2012; 118(12): 3123–7. DOI: 10.1002/cncr.26679.

11. Lauseker M., Gerlach R., Tauscher M., Hasford J. Improved survival boosts the prevalence of chronic myeloid leukemia: Predictions from a population-based study. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142(7): 1441–7. DOI: 10.1007/s00432-016-2155-y.

12. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016; 9(3): 368.

13. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016; 9(1): 54–60.

14. Castagnetti F., Gugliotta G., Breccia M., et al. GIMEMA CML Working Party. Long-term outcome of chronic myeloid leukemia patients treated frontline with imatinib. Leukemia. 2015; 29(9): 1823–31. DOI: 10.1038/leu.2015.152.

15. Stagno F., Stella S., Spitaleri A., et al. Imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia: Frontline treatment and long-term outcomes. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16(3): 273–8. DOI: 10.1586/14737140.2016.1151356.

16. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015; 8: 302–8.

17. Valent P., Hadzijusufovic E., Hoermann G., et al. Risk factors and mechanisms contributing to TKI-induced vascular events in patients with CML. Leuk Res. 2017;59: 47–54. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.05.008.

18. Шуваев В.А., Фоминых М.С., Мартынкевич И.С. и др. Коррекция нейтропении и тромбоцитопении, обусловленных терапией ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе. Онкогематология. 2013; 4: 7–12.

19. Lima L., Bernal-Mizrachi L., Saxe D., et al. Peripheral blood monitoring of chronic myeloid leukemia during treatment with imatinib, second-line agents,and beyond. Cancer. 2011; 117(6): 1245–52. DOI: 10.1002/cncr.25678.

20. Vrijens B., De Geest S., Hughes D.A., et al. A new taxonomy for describing and defi ning adherence to medications. Br J Clin Pharmacol. 2012; 73(5): 691–705. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04167.x.

21. Noens L., van Lierde M.A., De Bock R., et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: The ADAGIO study. Blood. 2009; 113(22): 5401–11. DOI: 10.1182/blood-2008-12-196543.

22. Marin D., Bazeos A., Mahon F.X., et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010; 28(14): 2381–8. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.3087.

23. Ruddy K., Mayer E., Partridge A. Patient adherence and persistence with oral anticancer treatment. CA Cancer J Clin. 2009; 59(1): 56–66. DOI: 10.3322/caac.20004.

24. Effi cace F., Baccarani M., Rosti G., et al. Investigating factors associated with adherence behaviour in patients with chronic myeloid leukemia: An observational patient-centered outcome study. Br J Cancer. 2012; 107(6): 904–9. DOI: 10.1038/bjc.2012.348.

25. Partridge A., Avorn J., Wang P., Winer E. Adherence to therapy with oral antineoplastic agents. J Natl Cancer Instit. 2002; 94(9): 652–61. DOI: 10.1093/jnci/94.9.652.

26. Gordillo V., del Amo J., Soriano V., González-Lahoz J. Sociodemographic and psychological variables infl uencing adherence to antiretroviral therapy. AIDS. 1999; 13(13): 1763–9. DOI: 10.1097/00002030-199909100-00021.

27. Jackevicius C.A., Mamdani M., Tu J.V. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA. 2002; 288(4):462–7. DOI: 10.1001/jama.288.4.462.

28. Krousel-Wood M., Thomas S., Muntner P., Morisky D. Medication adherence:A key factor in achieving blood pressure control and good clinical outcomes in hypertensive patients. Curr Opin Cardiol. 2004; 19(4): 357–62. DOI: 10.1097/01. hco.0000126978.03828.9e.

29. Kripalani S., LeFevre F., Phillips C.O., et al. Defi cits in communication and information transfer between hospital-based and primary care physicians: Implications for patient safety and continuity of care. JAMA. 2007; 297(8): 831–41. DOI: 10.1001/jama.297.8.831.

30. Effi cace F., Baccarani M, Breccia M., et al. GIMEMA. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population. Blood. 2011; 118(17): 4554–60. DOI: 10.1182/blood-2011-04-347575.

31. Eliasson L. Treatment adherence in chronic myeloid leukemia: A systematic review of the literature. Clin Pract. 2012; 9(1): 87–100.

32. Rychter A., Jerzmanowski P., Hołub A., et al. Treatment adherence in chronic myeloid leukaemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Med Oncol. 2017; 34(6): 104. DOI: 10.1007/s12032-017-0958-6.

33. Boons C.C.L.M., Harbers L., Timmers L., et al. Needs for information and reasons for (non)adherence in chronic myeloid leukaemia: Be aware of social activities disturbing daily routines. Eur J Haematol. 2018. DOI: 10.1111/ejh.13155.

34. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017; 10(3): 390–401. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.

35. The Good Clinical Practice (GCP). https://gcp.nidatraining.org

36. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872–84. DOI: 10.1182/blood-2013-05-501569.

37. Pfi rrmann M., Baccarani M., Saussele S., et al. Prognosis of long-term survival considering disease-specifi c death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016; 30(1): 48–56. DOI: 10.1038/leu.2015.261.

38. https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/pertensive patients. Curr Opin Cardiol. 2004; 19(4): 357–62. DOI: 10.1097/01.hco.0000126978.03828.9e.


Об авторах

С. М. Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Куликов Сергей Михайлович, кандидат технических наук, заведующий информационно-аналитическим отделом и отделом совместных региональных научно-исследовательских и инновационных проектов в сфере здравоохранения

 125167, Москва 



О. В. Лазарева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Лазарева Ольга Вениаминовна, кандидат медицинских наук,
заведующая отделом совершенствования оказания медицинской помощи по профилю «гематология»

 125167, Москва 



А. Г. Туркина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Лазарева Ольга Вениаминовна, кандидат медицинских наук,
заведующая отделом совершенствования оказания медицинской помощи по профилю «гематология»

 125167, Москва 



А. А. Куликовский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Куликовский Антон Анатольевич, ведущий инженер информационноаналитического отдела

 125167, Москва 



Т. И. Поспелова
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

 Поспелова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии

 630091, Новосибирск 



С. И. Куцев
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия

Куцев Сергей Иванович, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, директор

 115522, Москва 



А. Ю. Зарицкий
ФГБУ «НМИЦ им. В.И. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Зарицкий Андрей Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, директор института онкологии и гематологии

 197341, Санкт-Петербург 



Ю. В. Шатохин
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Шатохин Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии с курсом клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики

 344022, Ростов-на-Дону 



Т. С. Константинова
ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1»
Россия

 Константинова Татьяна Семеновна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением гематологии и ТКМ

 620102, Екатеринбург 



Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

 Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук,
заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий
кроветворения и ТКМ

 125167, Москва 



В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Савченко Валерий Григорьевич , доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор 

 125167, Москва 



Для цитирования:


Куликов С.М., Лазарева О.В., Туркина А.Г., Куликовский А.А., Поспелова Т.И., Куцев С.И., Зарицкий А.Ю., Шатохин Ю.В., Константинова Т.С., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Вклад социально-демографических параметров в долгосрочный прогноз выживаемости больных хроническим миелоидным лейкозом. Гематология и трансфузиология. 2021;66(3):346-361. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-346-361

For citation:


Kulikov S.M., Lazareva O.V., Turkina A.G., Kulikovsky A.A., Pospelova T.I., Kutsev S.I., Zaritzkey A.Yu., Shatokhin Yu.V., Konstantinova T.S., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Contribution of social and demographic parameters to the long-term survival prognosis of chronic myeloid leukemia patients. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(3):346-361. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-346-361

Просмотров: 62


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)