Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Особенности клинического фенотипа и коморбидность у больных гемофилией в г. Новосибирске и Новосибирской области

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-374-385

Полный текст:

Аннотация

Введение. У взрослых больных гемофилией молодого возраста, несмотря на успехи терапии и обеспеченность концентратами факторов свертывания, велика частота развития патологии суставов. С увеличением продолжительности жизни увеличивается доля больных гемофилией с сопутствующими соматическими заболеваниями, характерными для лиц старше 40 лет.

Цель — анализ результатов лечения взрослых больных гемофилией, проживающих в городе Новосибирске и Новосибирской области.

Материал и методы. В исследование были включены 93 больных (86 — гемофилией А и 7 — гемофилией В). Анализ проводили отдельно в подгруппах в зависимости от возраста больных: 18–24 лет, 25–34 лет, 45–44 и старше 45 лет. Анализировали тип гемофилии, степень тяжести заболевания, проводимую терапию, наличие ингибиторов, особенности коморбидной патологии.

Результаты. У больных гемофилией выявлена высокая частота спонтанных кровотечений во всех возрастных подгруппах — 39,6 и 34,9 % за 6 и 12 мес. соответственно. Частота кровотечений в суставы составила 4 гемартроза в год на одного больного старше 18 лет. Отмечено значительное общее количество пораженных суставов, составившее не менее 2,8 дефектного сустава на одного больного. Наибольшая частота вовлечения в патологический процесс была локтевых, коленных и голеностопных суставов. Среди больных старше 18 лет с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии патологию опорно-двигательного аппарата с вовлечением того или иного сустава имели все больные. Количество заболеваний, приходившихся на одного больного, преобладало в группе больных старше 45 лет — 4,12 сопутствующего заболевания на одного больного. Наиболее частыми заболеваниями в структуре сопутствующей патологии у взрослых больных гемофилией были: хронический вирусный гепатит С (43,1 %), гипертоническая болезнь I–III стадии (27,9 %), патология желудка и двенадцатиперстной кишки (33,3 %), желчного пузыря (26,9 %), мочекаменная болезнь и хронический вторичный пиелонефрит (21,5 %).

Заключение. Несмотря на использование концентратов факторов свертывания, у больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии частота кровоизлияний в суставы остается высокой, независимо от того, в каком возрасте они начали профилактическую заместительную терапию. Необходимы дополнительные меры, направленные на предупреждение критического фенотипа заболевания с частыми спонтанными кровотечениями.

Для цитирования:


Бабаева Т.Н., Сибирцева В.Н., Юданов А.В., Шпагина Л.А., Хальзов К.В., Шебуняева Я.Ю., Мелехов С.П., Поспелова Т.И. Особенности клинического фенотипа и коморбидность у больных гемофилией в г. Новосибирске и Новосибирской области. Гематология и трансфузиология. 2021;66(3):374-385. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-374-385

For citation:


Babaeva T.N., Sibirtseva V.N., Yudanov A.V., Shpagina L.A., Khalzov K.V., Shebunyaeva Y.Yu., Melekhov S.P., Pospelova T.I. Hemophilia in the city of Novosibirsk and Novosibirsk region: Clinical phenotype, comorbidity. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(3):374-385. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-374-385

Введение

Генетические аномалии, наиболее часто сцепленные с полом и передающиеся с материнской Х-хромосомой, обусловливают недостаточность или функциональную неполноценность коагуляционных факторов свертывания крови VIII и IX и являются причиной рецидивирующих кровотечений разных локализаций, что определяет характерную клиническую картину гемофилии А или В [1]. Наиболее частыми проявлениями наследственных коагулопатий являются гематомы и рецидивирующие суставные кровоизлияния [2], с течением времени приводящие к развитию инвалидизирующей патологии опорно-двигательного аппарата. С 2005 г. больные гемофилией на территории Российской Федерации имеют возможность получать качественное лечение концентратами коагуляционных факторов VIII и IX. Обеспечение достаточным количеством препаратов для проведения заместительной терапии недостающего фактора, возможность лечения амбулаторно (в домашних условиях), соблюдение правильного дозирования и режима введения концентратов факторов свертывания, когда режим профилактики превалирует над режимом «по требованию», снижают риск формирования тяжелых деформирующих остеоартрозов, улучшают качество жизни больных. Обеспеченность концентратами факторов свертывания крови в РФ неуклонно растет с 2004 г., и в настоящее время по фактору свертывания крови VIII она составляет 8,1 МЕ на душу населения в год [3], что оценивается Всемирной федерацией гемофилии как количество, позволяющее больным полностью интегрироваться в общество [4]. Достижение лучшего качества жизни обусловлено не только возможностью контроля над кровотечениями, но и изменением статистики социально значимых гемотрансмиссивных инфекций в группе больных гемофилией. До появления программы государственного обеспечения концентратами факторов свертывания в структуре причин заболеваемости и смертности больных гемофилией значительное место занимала инфицированность вирусами гепатита B и C, а также иммунодефицита человека (ВИЧ) и, что было связано с применением на территории РФ до 2003 г. некарантинизированной донорской плазмы [5], значительной трансфузионной нагрузкой (купирование кровотечений в режиме «по требованию» компонентами донорской плазмы). Использование рекомбинантных или высокоочищенных концентратов факторов свертывания, полученных из карантинизированной/вирусинактивированной плазмы, а также совершенствование качества вводимых лекарственных средств позволили уменьшить угрозу развития инфекционных и аллергических осложнений проводимой терапии до минимума [6].

Достижения в области терапии гемофилии за последние годы позволили сформировать группу молодых больных без сопутствующих инфекционных заболеваний, обусловленных использованием компонентов крови [2]. Однако у взрослых больных гемофилией молодого возраста, несмотря на успехи современной терапии и достаточную обеспеченность концентратами факторов свертывания, по-прежнему велика частота развития патологии суставов, что может свидетельствовать о неадекватности заместительной терапии, связанной с некомплаентностью больных, выбором режима дозирования препарата без учета индивидуальных фармакокинетических особенностей, поздним стартом заместительной терапии с потерей сохранности функции суставов.

С ростом качества и продолжительности жизни увеличивается доля больных гемофилией с сопутствующими соматическими проблемами, характерными для общей популяции лиц старше 40 лет. Данная категория больных к моменту начала заместительной терапии концентратами коагуляционных факторов часто инфицирована вирусами гепатитов B и/или C, у них имеется патология опорно-двигательного аппарата, сформированная уже к моменту перехода во взрослую амбулаторную сеть, что обусловлено длительным периодом заместительной терапии компонентами донорской крови до 2005 г.

Перечень и характер проблем, требующих анализа и решения, имеет особенности в каждой из возрастных категорий больных гемофилией. Большинство исследований анализирует возраст 18 лет в качестве нижнего возрастного диапазона, в то время как верхний возрастной диапазон больных может достигать 60–80 лет, а средний — 30–40 лет [7, 8]. До настоящего времени только в двух крупных исследованиях оценили связь между возрастом больных, специфической патологией суставов и качеством жизни, связанным со здоровьем, а также влиянием боли и других сопутствующих заболеваний на социальное функционирование и качество жизни среди групп взрослых больных в возрасте 18–24, 25–34 и 35–44 лет [2][8]. Такое деление представляется целесообразным ввиду разнородности группы взрослых больных гемофилией, объединенных внутри подгрупп временем начала терапии концентратами факторов свертывания, объемом накопленной суставной и коморбидной патологии, социальным статусом.

Целью настоящей работы явился анализ результатов лечения взрослых больных гемофилией, проживающих в городе Новосибирске и Новосибирской области.

Материал и методы

Были обследованы больные с установленным диагнозом гемофилии А и В, находившиеся под наблюдением и получавшие терапию в городском гематологическом центре г. Новосибирска на базе ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» и консультативно-диагностической поликлинике ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница». Диагноз гемофилии А или B у всех больных был установлен на основании клинической картины гематомного типа кровоточивости, уменьшения плазменной активности коагуляционного фактора VIII (FVIII) или IX (FIX) менее 50 %, исключения болезни Виллебранда и редких коагулопатий, отсутствия данных о приобретенном геморрагическом состоянии, обусловленном развитием антител к FVIII или FIX. Всего в анализ были включены 93 больных с установленным диагнозом гемофилия (86 — гемофилия A и 7 — гемофилия B) в возрасте 18 лет и старше. В анализ были включены больные с неингибиторной и ингибиторной формами гемофилии.

Данные были собраны с помощью анализа амбулаторных карт, интервьюирования больных при плановом амбулаторном приеме и при телефонном контакте и включали возраст, наличие сопутствующих заболеваний, оценку ортопедического статуса. На основании анализа амбулаторных карт суммировали данные о типе гемофилии, степени тяжести заболевания, стратегии проводимой терапии и статусе ингибитора, особенностях коморбидной патологии.

Статистический анализ. Статистическая обработка проведена с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft Inc, CША). Значения показателей представлены в виде среднего (M) ± стандартное отклонение (СО), медианы (Me) и минимального и максимального значений. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Шапиро — Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерий Колмогорова — Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10 рассчитывали критерий χ 2 с поправкой Йейтса, позволяющей уменьшить вероятность ошибки первого типа, т. е. обнаружения различий там, где их нет. Полученное значение точного критерия Фишера p > 0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий. Значение p < 0,05 — об их наличии.

Результаты

Возрастная структура группы

В связи с малочисленностью подгруппы больных гемофилией В анализ проводили в общей группе больных гемофилией (больных гемофилией А и гемофилией В) без учета наименования дефицитного фактора и особенностей клинического течения заболевания. Медиана возраста больных составила 37 лет (разброс от 18 лет до 71 года). Ввиду значительных отличий в длительности терапии концентратами факторов свертывания, объема суставной и коморбидной патологии было выполнено деление обследуемых на подгруппы: больные в возрасте 18–24 года составили 19,3 % (n = 18), в возрасте 25–34–26,9 % (n = 25), и доли лиц в возрасте 45–44 и старше 45 лет были равны и составили 26,9 % (n = 25) и 26,9 % (n = 25) соответственно. Анализ проводился отдельно в каждой из выделенных подгрупп больных. Медиана давности установления диагноза гемофилии на момент проведения исследования у больных 18 лет и старше составила 35 лет (разброс — 9–70 лет).

Распределение больных гемофилией в зависимости от степени тяжести заболевания и наличия ингибиторов факторов свертывания VIII/IX

Распределение больных гемофилией в зависимости от степени тяжести заболевания было следующим: больные тяжелой формой гемофилии (активность дефицитного фактора < 1 %) составили 38,8 % (n = 36) от общего числа, с гемофилией средней степени тяжести (активность дефицитного фактора — 1–5 %) — 50,4 % (n = 47), с гемофилией легкой степени (активность дефицитного фактора > 5 %) — 10,8 % (n = 10). Во всех подгруппах взрослых больных распределение по степени тяжести заболевания было сопоставимым, преобладали больные гемофилией тяжелой и средней степени тяжести (табл. 1).

В группу тяжелого течения были включены также больные с ингибиторной формой заболевания [9]. Были выявлены 4 (4,3 %) больных гемофилией А с диагностически значимым титром (> 0,6 единиц Бетезда) ингибитора FVIII.

Характеристика клинического фенотипа заболевания: локализация и среднегодовое количество кровотечений, формирование стойких артропатий

При оценке локализации кровотечений в течение последних 12 мес. не отмечено существенных отличий в подгруппах больных в возрасте 25–34 и 35–44 лет. С наибольшей частотой регистрировались гематомы мягких тканей различных локализаций, гемартрозы крупных суставов. В подгруппах 18–24 лет и старше 45 лет отмечалось достоверно меньшее количество больных с кровотечениями определенных локализаций (кровоизлияния в локтевые, плечевые, коленные суставы) в сравнении с результатами, полученными для больных 25–34 и 35–44 лет) (табл. 2).

Из 240 кровоизлияний в суставы у больных старше 18 лет в течение 6 мес. 145 (60,4 %) были посттравматическими и 95 (39,6 %) — спонтанными. Из 456 гемартрозов в течение 12 мес. 297 (65,1 %) кровоизлияний в сустав были посттравматическими и 159 (34,9 %) — спонтанными (табл. 3). Имела место большая частота кровотечений — более 4 гемартрозов в год на одного больного. Наибольшее среднегодовое количество гемартрозов отмечено среди больных 25–44 лет (p < 0,05) (табл. 3).

Обращало на себя внимание значительное общее количество пораженных суставов: 262 сустава у 93 больных, что составило 2,8 сустава на одного больного. У больных в возрасте 18–24 лет (n = 18) общее количество артропатий составило 32, что было достоверно меньше в сравнении с количеством измененных суставов в других возрастных подгруппах (p < 0,05). Наиболее часто наблюдались поражения голеностопных (14 суставов — у 77,8 % больных), коленных (10 суставов — у 55,6 % больных) и локтевых суставов (6 суставов — у 33,3 % больных). В подгруппе больных в возрасте 25–34 лет отмечено почти двукратное увеличение количества измененных суставов по сравнению с больными 18–24 лет (62 случая артропатий). В этой подгруппе была высокая частота поражения голеностопных суставов (16 суставов — 64 % больных), коленных (22 сустава — 88 % больных), локтевых (по 14 суставов — 56 % больных) и возрастала частота вовлеченности плечевых суставов (6 суставов — 24 % больных). Среди больных в возрасте 35–44 лет общее количество патологически измененных суставов составило 68, среди которых артропатии голеностопных (12 суставов — 48 % больных), коленных (23 сустава — 92 % больных), тазобедренных (6 суставов — 24 % больных), локтевых суставов (24 сустава — 96 % больных). Наибольшее количество пораженных суставов наблюдалось у больных старше 45 лет и составило 101 (p < 0,05): гемофилическая артропатия голеностопных суставов (19 суставов — 76 % больных), коленных (34 сустава — 100 % больных), тазобедренных (8 суставов — 32 % больных), локтевых (30 суставов — 100 % больных) и плечевых суставов (8 суставов — 32 % больных).

У всех больных, вне зависимости от возрастного диапазона, сохранялась большая частота вовлечения в патологический процесс локтевых, коленных и голеностопных суставов. В группе старше 18 лет вовлечение в патологический процесс того или иного сустава имели все больные с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии (табл. 4, рис. 2).

Рисунок 2. Патологические изменения суставов у больных гемофилией 18–45+ лет (n = 93)
Figure 2. Pathological changes in the joints in patients with hemophilia 18–45+ y. o. (n = 93)

Частота и структура коморбидных состояний у больных гемофилией старше 18 лет

Хронический вирусный гепатит С, зарегистрированный у 42 (43,1 %) больных, занимал первое место в структуре сопутствующей патологии. Более половины случаев вирусного гепатита С зафиксировано в группе больных старше 45 лет — у 23 (54,8 %) из 42 больных с установленным вирусным гепатитом С) (p < 0,05). Среди больных в возрастных группах 25–34 и 35–44 лет вирусный гепатит С встречался с меньшей частотой (у 5 (11,9 %) и 14 (33,3 %) больных соответственно).

Количество заболеваний, приходившихся на одного больного, преобладало в возрастной группе старше 45 лет. Количество различных сопутствующих заболеваний, приходившихся на одного больного 18–24 лет, составило 0,5, 25–34 лет — 1,12, 35–44 лет — 2,4 и старше 45 лет — 4,12.

Гипертоническая болезнь I–III стадии была установлена у 26 (27,9 %) больных гемофилией, она преобладала у больных старше 45 лет, среди которых она была у 64 %, что значительно чаще (p < 0,05), чем в остальных возрастных группах.

Третье место по частоте встречаемости занимали заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, а также желчного пузыря. Желчнокаменная болезнь (26,9 %), наиболее часто регистрируемая у больных в возрасте старше 45 лет, была выявлена у 14 (56 %) больных, заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки были у 33,3 % больных, из них: в подгруппе больных 18–24 лет — у 16,7 % (n = 3), в подгруппе больных 25–34 лет — у 20 % (n = 5), в подгруппе больных 35–44 лет — у 48 % (n = 12) и среди больных старше 45 лет — у 44 % (n = 11).

Четвертое место по частоте встречаемости занимала мочекаменная болезнь и хронический вторичный пиелонефрит, которые были выявлены у 21,5 % взрослых больных гемофилией (n = 20), в том числе у 2 (11,1 %) больных 18–24 лет, у 1 (4 %) больного 25–34 лет и у 8 (32 %) больных 35–44 лет, а среди больных старше 45 лет — у 9 (36 %) человек. Отличия по частоте встречаемости соматической патологии в сравниваемых группах выявлены в отношении гипертонической болезни (p < 0,05) и желчнокаменной болезни (p < 0,05), которые чаще регистрировались у больных старше 45 лет (табл. 5).

Таблица 1. Распределение больных гемофилией по степени тяжести заболевания в зависимости от возраста (n = 93)
Table 1. Distribution of patients with hemophilia according to the severity of the disease, depending on age (n = 93)

Возраст

Age

Тяжелая степень

Severe

(< 1 %)

Средняя степень тяжести

Medium severity

(1–5 %)

Легкая степень тяжести

Mild severity

(> 5 %)

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

18–24 лет

18–24 y. o.

10

10,8

6

6,4

2

2,2

25–34 лет

25–34 y. o.

10

10,8

12

12,9

3

3,2

35–44 лет

35–44 y. o.

10

10,8

14

15,0

1

1,1

45+ лет

45+ y. o.

6

6,4

15

16,1

4

4,3

Всего (18–45+ лет)

Total (18–45+ y. o.)

36

38,8

47

50,4

10

10,8

Таблица 2. Локализация кровотечений у больных гемофилией 18–45+ лет за период 12 месяцев (n = 93)
Table 2. Localization of bleeding in patients with hemophilia 18–45+ y. o. over a period of 12 months (n = 93)

Локализация кровотечения/суставы

Localization of bleeding/joints

18–24 лет

18–24 y. o.

(= 18)
(1)

25–34 лет

25–34 y. o. (n = 25)
(2)

35–44 лет

35–44 y. o. (n = 25)
(3)

45+ лет

45+ y. o.

(n = 25)
(4)

p

18–45+ лет

18–45+ y. o.

(n = 93)

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

Голеностопные суставы

Ankle joints

13

72,2

14

56

16

64

12

48

1

55

59,1

Коленные суставы

Knee joints

4

22,2

17

68

15

60

7

28

p4–2 < 0,05

p4–3 < 0,05

43

46,2

Тазобедренные суставы

Hips

1

4

4

16

2

5

5,4

Лучезапястные суставы

Wrist joints

1

4

1

4

3

4

5

2

2,2

Локтевые суставы

Elbow joints

7

38,9

18

72

16

64

9

36

p4–2 < 0,05

p4–3 < 0,05

50

53,8

Плечевые суставы

Shoulder joints

2

11,1

11

44

9

36

4

16

p4–2 > 0,05

p4–3 < 0,05

26

28

Носовое кровотечение

Еpistaxis

3

16,7

1

4

2

8

3

12

6

9

9,7

Десневое кровотечение

Gum bleeding

1

5,6

1

4

2

8

2

8

7

6

6,5

Почечное кровотечение

Kidney bleeding

1

5,6

2

8

4

16

8

7

7,5

Гематома мягких тканей

Soft tissue hematoma

7

38,9

11

44

14

56

12

48

9

44

47,3

Таблица 3. Эпизоды суставных кровотечений у больных гемофилией 18–45+ лет за периоды 6 и 12 мес. (n = 93)
Table 3. Episodes of joint bleeding in patients with hemophilia 18–45+ y. o. for periods of 6 and 12 months (n = 93)

Возраст

Age

Период, мес.

Period, months

Спонтанные кровотечения

Spontaneous bleeding

Посттравматические кровотечения

Post-traumatic bleeding

Всего

Total

n

%

n

%

n

18–24 лет/18–24 y. o. (= 18)

(1)

6

12

35,3

22

64,7

34

12

23

36,5

40

63,5

63

25–34 лет/25–34 y. o.

(n = 25)

(2)

6

29

43,9

37

56,1

66

12

48

36,4

84

63,6

132

35–44 лет/35–44 y. o.

(n = 25)

(3)

6

37

44,6

46

55,4

83

12

57

35

106

65

163

45+ лет/45+ y. o.

(n = 25)

(4)

6

17

29,8

40

70,2

57

12

31

31,6

67

68,4

98

18–45+ лет/18–45+ y. o.

(= 93)

6

95

39,6

145

60,4

240

12

159

34,9

297

65,1

456

p

1

p (2+3)– (1+4) < 0,05

p (2+3)– (1+4) < 0,05

p (2+3)– (1+4) < 0,05

Таблица 4. Патологические изменения суставов у больных гемофилией 18–45+ лет (n = 93)
Table 4. Pathological changes in the joints in patients with hemophilia 18–45+ y. o. (n = 93)

Пораженные суставы

Affected joints

18–24 лет

18–24 y. o.

(n = 18)

(1)

25–34 лет

25–34 y. o.

(n = 25)

(2)

35–44 лет

35–44 y. o.

(n = 25)

(3)

45+ лет

45+ y. o.

(n = 25)

(4)

p

18–45+ лет

18–45+ y. o.

(n = 93)

абс.

abs.

абс.

abs.

абс.

abs.

абс.

abs.

абс.

abs.

Голеностопные суставы

Ankle joints

14

16

12

19

1

61

Коленные суставы

Knee joints

10

22

23

34

2

89

Тазобедренные суставы

Hips

2

2

6

8

3

18

Лучезапястные суставы

Wrist joints

2

4

2

Локтевые суставы

Elbow joints

6

14

24

30

5

74

Плечевые суставы

Shoulder joints

6

3

8

6

17

Другие суставы

Other joints

1

7

1

Всего

Total

32

61

68

101

p1–4 < 0,05

p2–4 < 0,05

p3–4 < 0,05

262

Таблица 5. Частота и структура коморбидных заболеваний у больных гемофилией 18–45+ лет (n = 93)
Table 5. The frequency and structure of comorbid diseases in patients with hemophilia 18–45+ y. o. (n = 93)

Заболевание

Disease

18–24 лет

18–24 y. o.

(n = 18)

(1)

25–34 лет

25–34 y. o.

(= 25)

(2)

35–44 лет

35–44 y. o.

(n = 25)

(3)

45+ лет

45+ y. o.

(n = 25)

(4)

p

18–45+ лет

18–45+ y. o.

(n = 93)

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

абс.

abs.

%

Вирусный гепатит С

Viral hepatitis C

5

20

14

56

23

92

p1,2,3–4 < 0,05

42

43,1

Вирусный гепатит В

Viral hepatitis В

1

4

1

1

1,1

ИБС

Cardiac ischemia

5

20

2

5

5,4

Гипертоническая болезнь

Hypertonic disease

4

16

6

24

16

64

p2,3–4 < 0,05

26

27,9

Хронический описторхоз

Chronic opisthorchiasis

1

5,5

3

1

1,1

ЖКБ/хронический калькулезный холецистит

Cholelithiasis/chronic calculous cholecystitis

4

16

7

28

14

56

p2,3–4 < 0,05

25

26,9

Хронический гастрит/гастродуоденит

Chronic gastritis/gastroduodenitis

3

16,7

5

20

12

48

11

44

4

31

33,3

ЯБЖ и 12-перстной кишки

Peptic ulcer of the stomach and duodenum

2

8

5

2

2,2

Хронический панкреатит

Chronic pancreatitis

1

4

5

20

8

32

6

14

15,1

Хронический бронхит

Chronical bronchitis

2

8

4

16

5

20

7

11

11,8

Хронический ларингит

Chronic laryngitis

1

4

8

1

1,1

Бронхиальная астма

Bronchial asthma

1

4

9

1

1,1

МКБ/хронический вторичный пиелонефрит

Urolithiasis/chronic secondary pyelonephritis

2

11,1

1

4

8

32

9

36

p1,2,3–4 > 0,05

20

21,5

Хронический гломерулонефрит

Chronic glomerulonephritis

1

5,5

10

1

1,1

Сахарный диабет 2-го типа

Type 2 diabetes mellitus

1

4

11

1

1,1

Варикозная болезнь, ХВН

Varicose disease, chronic venous insufficiency

3

12

5

20

6

24

12

14

15,1

Примечания. ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЖКБ — желчнокаменная болезнь, ЯБЖ — язвенная болезнь желудка, МКБ — мочекаменная болезнь, ХВН — хроническая венозная недостаточность.

Обсуждение

Преобладание больных гемофилией тяжелой и среднетяжелой формами в группе исследования можно объяснить клиническим фенотипом заболевания при активности FVIII < 5 %. При тяжелой форме гемофилии заболевание диагностируют в раннем возрасте на основании не соответствующих степени травмы кровотечений и кровоизлияний, возникающих в неонатальном периоде и после того, как ребенок начинает ползать [10][11]. У больных легкой формой заболевания симптомы кровоточивости часто осложняют только хирургические манипуляции или травмы, и диагноз гемофилии может быть установлен случайно у больного любого возраста, в том числе и старше 18 лет.

Преобладание больных с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии диктует необходимость проведения заместительной терапии в режиме профилактики. Целью профилактики препаратами FVIII или FIX является достижение отсутствия ежегодных эпизодов кровотечений и остаточной активности фактора свертывания не менее 1 % [11]. С целью уменьшения риска кровотечений, прогрессии гемофилической артропатии и улучшения мобильности суставов всем взрослым больным в группе исследования, уже имевшим сформированные признаки повреждения суставов, была рекомендована терапия в режиме профилактики: в 100 % при гемофилии тяжелой степени (36 больных), в 98 % случаев при гемофилии средней тяжести (46 больных). Кроме того, профилактическое введение препарата было рекомендовано 1 больному гемофилией А легкой степени ввиду активного образа жизни и тяжести клинического фенотипа заболевания.

Несмотря на достаточную обеспеченность препаратами факторов свертывания, близость терапии к больному («домашнее» лечение), рекомендации проведения заместительной терапии в режиме профилактики, сохранялась высокая частота кровотечений (в том числе внутрисуставных) во всех возрастных группах. У многих больных стандартный подход не позволил достичь целевого количества внутрисуставных кровотечений в год (менее 4 эпизодов), что могло быть обусловлено рядом факторов: возраст больного, образ жизни, уровень физической активности, состояние суставов, мышечный тонус, индивидуальный фармакокинетический ответ на введение FVIII [11][12][13].

Наибольшее количество внутрисуставных кровотечений в течение 12 мес. было зарегистрировано у больных активного трудоспособного возраста 25–44 лет, в сравнении с больными 18–24 и старше 45 лет, что обусловлено высокой физической и социальной активностью лиц работоспособного возраста, трудовой занятостью, что приводит к нарушениям режима профилактической терапии. Меньшее количество геморрагических эпизодов и локаций кровотечений в группе молодых взрослых 18–24 лет может объясняться несколько лучшей функцией суставов ввиду более раннего начала адекватной заместительной терапии, тогда как в группе больных старше 45 лет сокращение локаций геморрагических эпизодов, вероятно, обусловлено высокой долей эндопротезированных суставов и длительно существующими артропатиями, при которых хроническую суставную боль обеспечивает не кровотечение, а нарушение анатомии сустава.

На результаты лечения взрослых больных гемофилией влияют стаж заболевания и длительность заместительной терапии, проводимой в режиме профилактики. С учетом того, что доступ к лечению у больных гемофилией заметно улучшился за последние 15 лет, можно ожидать, что различия в показателях здоровья между больными с тяжелой и с легкой формой гемофилии со временем сократятся. Хотя особенности течения заболевания, обусловленные старением и «накопленными» коморбидными состояниями, должны одинаково затрагивать больных с легкой и тяжелой формами заболевания, частота геморрагических эпизодов у больных с тяжелой гемофилией должна уменьшаться при более раннем и более широком применении современных методов лечения.

Однако, несмотря на отличия внутри возрастных подгрупп (в среднегодовом количестве кровоизлияний в суставы и их локализации), средняя частота внутрисуставных кровотечений в год в группе больных старше 18 лет была высокой (более 4 эпизодов в год), что свидетельствует об отсутствии адекватного гемостатического контроля среди больных старше 18 лет и формировании хронической гемофилической артропатии независимо от того, в каком возрасте больные получили возможность начать профилактическую заместительную терапию.

Несмотря на свободное использование больными концентратов факторов свертывания, о частых кровоизлияниях в суставы (≥ 5 гемартрозов в течение 6 мес.) сообщили более 40 % больных в возрасте 25–45+ лет и 35,5 % больных в возрасте 18–24 лет. Таким образом, и у молодых больных 18–24 лет, имевших возможность раннего начала заместительной профилактической терапии концентратами факторов свертывания, структура патологии опорно-двигательного аппарата и частота кровоизлияний может соответствовать таковой у больных из более старшей возрастной группы, если не будут реализованы меры по повышению эффективности терапии.

Совместные усилия врача и больного, направленные на предупреждение критического фенотипа заболевания с частыми спонтанными кровотечениями, должны быть направлены на повышение комплаентности больного и индивидуализацию терапии в зависимости от фармакокинетического ответа на введение фактора свертывания. Учет индивидуальных особенностей больного, его образа жизни, мобильности и физической активности позволит обеспечить остаточную активность FVIII или FIX, достаточную для предупреждения спонтанных кровотечений в суставы.

В современных условиях увеличение продолжительности жизни больных гемофилией, приближающейся к таковой в общей популяции, не только требует проведения терапии, сохраняющей функцию опорно-двигательного аппарата, но обращает внимание на проблему хронического течения сопутствующих заболеваний, типичных для лиц старшей возрастной категории.

Частота встречаемости вирусного гепатита С у больных гемофилией в группе исследования значительно превышала частоту встречаемости данного заболевания в российской популяции. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [14], заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С на территории Российской Федерации в 2018 г. составила 42,16 случая на 100 000 населения (0,04 %), заболеваемость на территории Новосибирской области — 83,44 на 100 000 населения (0,08 %). Отмечалось уменьшение частоты выявления больных-носителей вирусного гепатита С среди больных гемофилией Новосибирской области в сравнении с данными 2009 г. [15] (соответственно, 43,1 и 89,9 %). Объяснением может служить увеличение общей численности группы взрослых больных (93 человека в сравнении 74 больными), анализ, проведенный с учетом больных гемофилией легкой степени, а также прирост численности молодых больных 18–24 лет, среди которых не выявлено ни одного случая вирусного гепатита В и С, ввиду более раннего начала заместительной терапии концентратами факторов свертывания.

Одной из актуальных проблем для больных гемофилией является артериальная гипертензия, значимо повышающая риск развития жизнеугрожающих кровотечений. В основе развития артериальной гипертензии у больных гемофилией, по-видимому, лежит механизм, в котором значимую роль играют воспалительные процессы в почках, нарушение почечной гемодинамики, ишемия почек, повышение активности ренина [15]. Кроме того, у больных исследуемой группы были выявлены заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря, а также мочекаменная болезнь и хронический вторичный пиелонефрит, преобладавшие в группе больных старше 45 лет.

Таким образом, необходимо уделять внимание не только коррекции терапии гемофилии, но и правильному выбору терапии для лечения сопутствующих заболеваний, избегая при этом полипрагмазии. Недооценка важности правильной фармакотерапии и лекарственных взаимодействий может привести к повышению риска кровотечений. Адекватная заместительная терапия препаратами факторов свертывания больных гемофилией привела к увеличению продолжительности их жизни, уменьшению инвалидизации. Вместе с тем имеется множество нерешенных проблем, затрудняющих физическое и социальное функционирование больных гемофилией.

Проведенный анализ в дальнейшем послужит основой более детального изучения приверженности больных к терапии, необходимости ее коррекции в зависимости от наличия коморбидной патологии в подгруппах больных различного возраста, позволит оценить влияние на качество жизни и социальную активность больных гемофилией.

Список литературы

1. Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E. Jr., et al. Hematology: Basic principles and practice. Seventh edition. Elsevier; 2018: 2408.

2. Curtis R., Baker J., Riske B., et al. Young adults with hemophilia in the U.S.: Demographics, comorbidities, and health status. Am J Hematol. 2015; 90(S2): S11–6. DOI: 10.1002/ajh.24218.

3. Зозуля Н.И., Чернов В.М., Тарасова И.С., Румянцев А.Г. Нерешенные вопросы оказания медицинской помощи пациентам с ингибиторной формой гемофилии в России. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019; 6(2): 48–53. DOI: 10.21682/2311-1267-2019-6-2-48-53.

4. World Federation of Hemophilia Report on the Annual Global Survey, 2017. https://www.wfh.org/en/data-collection

5. Приказ МЗ РФ № 193 от 07.05.2003 «О внедрении в практику работы службы крови в Российской Федерации метода карантинизации свежезамороженной плазмы». https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=57532

6. Зозуля Н.И. Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии: диссертация … д-ра мед. наук. М.; 2010: 228.

7. Witkop M., Lambing A., Divine G., et al. A national study of pain in the bleeding disorders community: A description of haemophilia pain. Haemophilia. 2012; 18(3): e115–9. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2011.02709.x.

8. Klamroth R., Pollmann H., Hermans C., et al. The relative burden of haemophilia A and the impact of target joint development on health related quality of life: Results from the ADVATE Post-Authorization Safety Surveillance (PASS) study. Haemophilia. 2011; 17(3): 412–21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2010.02435.x.

9. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 14.11.2007 № 705 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с наследственным дефицитом фактора свертывания крови VIII, дефицитом фактора свертывания крови IX, болезнью Виллебранда». http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=EXP&n=410528&dst=100001#014860550491028157

10. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P., et al. Treatment Guidelines Working Group on Behalf of the World Federation of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013; 19(1): e1–47. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x.

11. Зозуля Н.И., Румянцев А.Г. Индивидуализированный подход к профилактической терапии пациентов с тяжелой гемофилией А. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018; 3(5): 89–94. DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-89-94.

12. Collins P.W. Personalized prophylaxis. Haemophilia. 2012; 18(S. 4): 131–5. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02838.x.

13. Reininger A.J., Chehadeh H.E. The principles of PK-tailored prophylaxis. Hamostaseologie. 2013; 33(S. l): S32–5. DOI: 10.1055/s-0037-1619800.

14. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 г. Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2019: 254. https://rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/798/gosudarstvennyy-doklad-o-sostoyanii-sanitarno_epidemiologicheskogoblagopoluchiya-naseleniya-v-rossiyskoy-federatsii-v-2018-godu.pdf

15. Блажиевич И.А. Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии: диссертация … канд. мед. наук. Новосибирск; 2009: 165.


Об авторах

Т. Н. Бабаева
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Бабаева Татьяна Николаевна*, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ

 630091, Новосибирск 



В. Н. Сибирцева
ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»
Россия

Сибирцева Вера Николаевна, врач-гематолог консультативно-диагностической поликлиники

 630087, Новосибирск 



А. В. Юданов
ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Юданов Анатолий Васильевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной и детской хирургии; главный врач

 630091, Новосибирск 

 630087, Новосибирск 



Л. А. Шпагина
ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2»; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

 Шпагина Любовь Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации (педиатрического факультета); главный врач

 630091, Новосибирск 

 630051, Новосибирск 



К. В. Хальзов
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Хальзов Константин Васильевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ

 630091, Новосибирск 



Я. Ю. Шебуняева
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

 Шебуняева Яна Юрьевна, ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ

 630091, Новосибирск 



С. П. Мелехов
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

 Мелехов Семен Петрович, студент 5-го курса лечебного факультета

 630091, Новосибирск 



Т. И. Поспелова
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Поспелова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ

 630091, Новосибирск 



Для цитирования:


Бабаева Т.Н., Сибирцева В.Н., Юданов А.В., Шпагина Л.А., Хальзов К.В., Шебуняева Я.Ю., Мелехов С.П., Поспелова Т.И. Особенности клинического фенотипа и коморбидность у больных гемофилией в г. Новосибирске и Новосибирской области. Гематология и трансфузиология. 2021;66(3):374-385. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-374-385

For citation:


Babaeva T.N., Sibirtseva V.N., Yudanov A.V., Shpagina L.A., Khalzov K.V., Shebunyaeva Y.Yu., Melekhov S.P., Pospelova T.I. Hemophilia in the city of Novosibirsk and Novosibirsk region: Clinical phenotype, comorbidity. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(3):374-385. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-3-374-385

Просмотров: 50


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)