Вакцинация от COVID-19 гематологических больных: обзор клинических рекомендаций

Введение

Инфекция, вызванная SARS-CoV-2, затронула более 178 млн человек по всему миру и более 5,2 млн людей на территории РФ [1]. Оптимальные подходы к терапии COVID-19 (CoronaVIrus Disease 2019) остаются неопределенными, способствуя тому, что беспрецедентные глобальные усилия тратятся на разработку вакцин против возбудителя пандемии. Многочисленные исследования показали, что у онкологических больных повышен риск осложнений и смертности от COVID-19 [1–4]. Среди госпитализированных онкологических больных с COVID-19 30-дневная смертность составила 30 % по сравнению с 21 % среди лиц без онкологических заболеваний [5]. Учитывая тяжелое течение заболевания и высокий риск смерти, онкологические больные считаются высокоприоритетной подгруппой для вакцинации против SARS-CoV-2.

По состоянию на 18 июня 2021 г. проводятся клинические испытания 102 вакцин, и еще 185 вакцин находятся на доклинических стадиях разработки [6]. Гуморальный иммунный ответ против возбудителя COVID-19 опосредуются антителами, направленными на поверхностные гликопротеины вируса, такие как спайковый гликопротеиновый рецептор-связывающий домен (RBD) и нуклеокапсидный белок [7]. Различают три основных подхода к разработке вакцин в зависимости от того, что используют для иммунизации: цельный микроорганизм; его фрагменты, вызывающие иммунный ответ, или только генетический материал, содержащий код для синтеза конкретных белков, а не цельный вирус [8].

Инактивированные вакцины содержат инактивированный микроорганизм. Они представляют широкий спектр антигенов для иммунной системы, но могут потребовать адъюванта для повышения иммуногенности и являются слабыми индукторами CD8⁺ Т-клеточного иммунитета.

Субъединичные вакцины содержат набор протективных вирионных белков или отдельный поверхностный протективный белок. Содержание очищенного иммуногенного вирусного белка способствует фокусировке иммунного ответа на определенном эпитопе. Субъединичные вакцины стимулируют ответы CD4⁺ Т-клеток и антител.

Вакцины с вирусным вектором содержат вирус (например, аденовирус), в геном которого рекомбинантно встроен ген, кодирующий выбранные антигены из целевого патогена. Сконструированный вирус инфицирует клетки-хозяева, что приводит к экспрессии вакцинного антигена. Вакцины с вирусным вектором приводят к выработке эндогенного антигена, имитирующего естественную инфекцию, и способствуют развитию как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Вакцины на основе нуклеиновых кислот содержат нуклеиновые кислоты, кодирующие белковый антиген. После инокуляции нуклеиновые кислоты захватываются антигенпрезентирующими клетками и экспрессируются. Подобно векторным вакцинам, вакцины на основе нуклеиновых кислот имитируют естественную инфекцию с выработкой эндогенного антигена и вызывают сильные Т- и В-клеточные ответы [9].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы 5 отечественных вакцин против возбудителя COVID-19: комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак», комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак-Лио», «Спутник Лайт» Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России; вакцина на основе пептидных антигенов «ЭпиВакКорона», разработанная Государственным научным центром вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора; вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная «КовиВак» Центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН.

Комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак» состоит из двух частей — рекомбинантного аденовирусного вектора на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущего ген S-белка SARS-CoV-2 (компонент I) и рекомбинантного аденовирусного вектора на основе аденовируса человека 5-го серотипа, несущего ген S-белка SARS-CoV-2 (компонент II). Вакцина «Спутник Лайт» представляет собой ком­понент I векторной вакцины «Гам-КОВИД-Вак». Вакцина на основе пептидных антигенов («ЭпиВакКорона») представляет собой химически синтезированные пептидные антигены белка S вируса SARS-CoV-2, конъюгированные с белком-носителем и адсорбированные на алюминий-содержащем адъюванте (алюминия гидроксиде). Инактивированная вакцина («КовиВак») представляет собой очищенную концентрированную суспензию коронавируса SARS-CoV-2 штамм «AYDAR-1», полученного путем репродукции в перевиваемой культуре клеток Vero, инактивированного бета-пропиолактоном [10].

Данные об эффективности вакцин против возбудителя COVID-19

В III фазе исследования вакцины Pfizer/BioNTech (BNT162b2) приняли участие 43 500 испытуемых. Защитный титр антител после введения двух доз с интервалом в 3 недели был достигнут у 94,6 % вакцинируемых [11]. Если экстраполировать данные о получении серологического ответа в зависимости от возрастной категории испытуемых, то у 94,6 % взрослых в возрастной категории 18–65 лет и у 92,9 % взрослых старше 65 лет он был достигнут. Установлена безопасность вакцины Pfizer/BioNTech. Были зарегистрированы лишь две анафилактические реакции у испытуемых, имевших подобную реакцию в анамнезе ранее. Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами США и Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) представили рекомендации по использованию этой вакцины. Она рекомендована и для иммунокомпрометированных больных, хотя никаких конкретных данных в исследовании не представлено [12]. Вакцина Pfizer/BioNTech также одобрена в США для детей в возрасте 12–16 лет [13].

Опубликованы результаты исследования вакцины Moderna (mRNA-1273) Национального института здоровья США. В исследование III фазы были включены 30 400 испытуемых, каждый из которых получил две дозы вакцины или плацебо с интервалом в 4 недели. Серологический ответ после введения этой вакцины составил 94,1 % (95,1 % у взрослых 18–65 лет и 86,4 % у взрослых старше 65 лет) [14].

В реальной практике показано, что обе мРНК-вакцины уменьшают риск инфицирования SARS-CoV-2, тяжесть симптоматики при инфицировании COVID-19, госпитализацию и смертность у взрослых больных [15–18]. В нескольких исследованиях сообщалось о более низких показателях ответа на вакцинацию по сравнению с остальной группой у реципиентов солидных органов [19–26], а также у больных некоторыми гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как хронический лимфолейкоз, множественная миелома, лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания [27–32]. С учетом полученных данных можно сделать некоторые предварительные выводы. Во-первых, даже при использовании мРНК-вакцин реакция слабее у реципиентов солидных органов и онкогематологических больных , чем в общей популяции. При этом у пожилых больных вне ремиссии, которым продолжено терапевтическое воздействие и иммуносупрессивная терапия, зарегистрирована более низкая частота достижения серологического ответа. Особенно ярко это проявляется у больных, получавших терапию анти-CD20 моноклональными антителами в последние 12 мес., а также у больных, получавших терапию ингибиторами Брутоновой тирозинкиназы (БТК) или даратумумабом. Во-вторых, вероятность серологического ответа после введения одной дозы вакцины очень низкая, что оставляет большинство больных незащищенными. Введение второй дозы значимо увеличивало вероятность серологического ответа в большинстве исследований. По этой причине увеличение интервала между дозами у онкогематологических больных и у реципиентов солидных органов не рекомендуется [31]. В-третьих, из-за более низкого серологического ответа после вакцинации у реципиентов солидных органов и у больных гемобластозами настоятельно рекомендуется ношение масок, соблюдение норм социального дистанцирования вне зависимости от статуса после вакцинации, а также вакцинация членов семьи, с целью уменьшения риска передачи возбудителя SARS-CoV-2 внутри семьи.

До сих пор не опубликован опыт применения у этой категории больных векторных вакцин, не способных к репликации. Кроме того, нет данных о вакцинации реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) или больных, получивших терапию T-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-Cells, CAR-T).

Опубликованы результаты рандомизированных исследований вакцины Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Эта вакцина основана на аденовирусном векторе, содержащем спайковый белок SARS-CoV-2. Анализ включал 17 178 участников, общая защитная эффективность составила 66 %. Парадокс полученных результатов заключается в том, что испытуемые, получившие две полные дозы вакцины, показали защитную эффективность 63,1 % против 80,7 % у испытуемых, получивших половину дозы на каждое введение. Эффективность вакцины у пожилых людей в возрасте ≥ 65 лет остается неопределенной, поскольку только 9,8 % участников исследования были старше 65 лет. Эта выборка является недостаточной, чтобы оценить эффективность вакцины в этой возрастной группе [33].

По предварительным данным исследования III фазы вакцины Gam-Covid-Vac (Sputnik V), эффективность среди 21 977 взрослых испытуемых составила 91,6 %. В этом исследовании участники получили две рекомбинантные аденовирусные вакцины, rADV26 и rADV5, путь введения — внутримышечный, интервал — 21 день [34]. Эффективность вакцины у людей старше 60 лет составила 91,8 %.

По предварительным данным рандомизированного исследования III фазы вакцины Novavax, проведенного в Великобритании, эффективность составила 89,3 %. Это адъювантная рекомбинантная вакцина на основе спайкового белка. В исследовании приняли участие более 15 000 участников в возрасте от 18 до 84 лет, 27 % из них были в возрасте старше 65 лет. Эффективность в отношении оригинального штамма составила 95,6 %, а в отношении британского штамма — 85,6 %. В клиническом исследовании фазы 2b, проведенном в Южной Африке, где около 90 % случаев инфицирования COVID-19 были отнесены к южноафриканскому штамму, эффективность составила 60 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 19,9–80,1) [35].

Данные о безопасности вакцин против SARS-CoV-2

По данным исследований всех вакцин против COVID-19, имеются сообщения о развитии анафилактических реакций, но, учитывая количество вакцинированных, было доказано, что это — редкое событие. Всего сообщено о 47 анафилактических реакциях вакцины BioNTech, что составило 4,7 случая на 1 000 000 введенных доз, и о 19 случаях анафилактических реакций после вакцины Moderna, что составило 2,5 случая на 1 000 000 введенных доз [35]. Кроме того, есть единичные сообщения о развитии паралича Белла с несколько более высокой частотой в вакцинированных когортах, что сопоставимо с другими вирусными вакцинами. В настоящее время расследуются случаи возникновения миокардита и перикардита, но не установлено четкой связи с вакцинацией.

Таким образом, учитывая широкое использование этих вакцин, можно сделать вывод об их высокой степени безопасности. Однако опыт использования мРНК-вакцин у больных гемобластозами ограничен, но, по-видимому, их безопасность аналогична когорте здоровых индивидуумов [30][31].

Риск развития серьезных побочных явлений стал проблемой для вакцин Oxford-AstraZeneca и Janssen/Johnson&Johnson. Имеются документированные сообщения о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры, индуцированной введением вакцины, проявлявшихся тромбозами, повышением концентрации D-димера и появлением антител к тромбоцитарному фактору 4 (PF4) у отдельных людей [36]. Хотя это было относительно редким осложнением, но риск его развития привел к тому, что некоторые страны приняли решение об ограничении использования данных вакцин.

Риск развития серьезных побочных явлений при применении Gam-Covid-Vac (Sputnik V) был минимальный, у 45 (0,3 %) из 16 427 участников вакцинированной группы сообщалось о серьезных побочных эффектах, которые считались несвязанными с вакциной. Не сообщалось ни об одном случае развития анафилактической реакции на введение вакцины [34].

Применение вакцин против COVID-19

Одной из основных проблем, объясняющих уменьшение эффективности разработанных вакцин, является быстрое распространение мутантных вариантов SARS-CoV-2. Совсем недавно был идентифицирован индийский штамм, но в скором времени штамм с идентичной мутацией был выделен в Нью-Йорке (B.1.526). По данным исследований, эти варианты могут быть менее чувствительны к нейтрализации антителами, образованными после вакцинации [37][38]. Эффективность разработанных вакцин в отношении британского варианта «Kent» (B.1.1.7), по-видимому, достаточно стабильна, в то время как наблюдается уменьшение способности нейтрализации южноафриканского штамма (B.1351; 501Y.V2) антителами, образованными после вакцинации [38]. Предварительные данные свидетельствуют о сохранении эффективности современных вакцин в отношении нью-йоркского штамма [39].

На данный момент не представлено данных об эффективности или безопасности какой-либо из вакцин у реципиентов ГСК и у больных после CAR-Т-терапии. Ни мРНК-вакцины, ни векторные вакцины ранее не использовались у реципиентов ГСК, поэтому трудно сделать вывод о том, будет ли одна из этих технологий с большей вероятностью вызывать более устойчивый иммунный ответ у лиц с подавленным иммунитетом, а также о профиле их безопасности у данной когорты больных. Как правило, вакцины, в которых используется живой аттенуированный вирус или реплицирующийся векторный вирус (например, вакцины против кори, вируса гриппа), противопоказаны больным после трансплантации ГСК (ТГСК) или CART-T-терапии. Большинство этих вакцин в настоящее время находятся только в I–II фазе клинических испытаний.

Выбор вакцины усложняется также ограничениями на использование определенных вакцин в некоторых странах, поэтому при вакцинации больных онкогематологического и гематологического профилей необходимо соблюдать национальные рекомендации. Приоритетность выбора вакцины определяется органами здравоохранения в каждой конкретной стране. Эксперты Европейского общества трансплантации крови и костного мозга [40] считают, что больные на ранних сроках после ТГСК и после CAR-T-терапии, особенно которые получают иммуносупрессивную терапию или имеют отягощенный по заболеваниям респираторного тракта анамнез, должны иметь высокий приоритет в вакцинации вместе с медицинским персоналом, ухаживающим за ними.

Поскольку иммунитет к SARS-CoV-2 со временем ослабевает и может возникнуть повторное инфицирование, вакцинацию следует предлагать лицам независимо от наличия в анамнезе COVID-19. В общей популяции повторное инфицирование встречается редко в течение 90 дней после первоначального заражения. Таким образом, лица, инфицированные SARS-CoV-2, могут при желании отложить вакцинацию на 90 дней. В настоящее время нет данных о длительности иммунитета после COVID-19 у иммунокомпрометированных лиц, но этот период может быть короче, чем у иммунокомпетентных, поэтому, возможно, было бы разумно не откладывать вакцинацию у недавно перенесших COVID-19 иммунокомпрометированных больных.

Группы гематологических больных, которые могут не иметь ответа при вакцинации от COVID-19

Эксперты [40–42] выделяют группы больных, которые могут не иметь ответ на вакцинацию против SARS-CoV-2, однако не исключают необходимости в их вакцинации по показаниям. К ним относятся:

• больные с первичными и вторичными иммунодефицитами, в том числе при развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), отторжения трансплантата, при отсутствии или неполном восстановлении иммунитета, нейтропении < 0,5 × 10⁹/л, лимфопении < 0,2 × 10⁹/л;
• больные после спленэктомии или с функциональной аспленией (например, серповидно-клеточная анемия);
• больные после анти-В-клеточной терапии (например, применение моноклональных антител против CD20 или CD22, биспецифических агентов, таких как блинатумомаб, CD19 или CD22-направленная терапия химерного антигенного рецептора, CAR-T-терапия, ингибиторы БТК);
• больные после терапии, направленной на Т-клетки (например, ингибиторы кальциневрина, антитимоцитарный глобулин, алемтузумаб);
• больные после множества курсов химиотерапии;
• больные после терапии кортикостероидами в высоких дозах (≥ 20 мг на дозу или > 2 мг/кг/день ежедневного преднизолона или его эквивалента);
• больные после ТГСК, особенно в течение первых 3–6 месяцев после трансплантации аутологичных ГСК и часто дольше после трансплантации аллогенных ГСК.

Рекомендации по вакцинации от инфекции, вызванной возбудителем COVID-19, у больных неонкологическими гематологическими заболеваниями [41]

Нет данных об эффективности и побочных эффектах вакцин против возбудителя COVID-19 у больных неонкологическими гематологическими заболевания­ми, поэтому большинство настоящих рекомендаций не имеют достаточной доказательной базы.

Экспертами Европейского гематологического общества сформулированы следующие рекомендации [41]:

• У всех больных несмотря на вакцинацию должны соблюдаться меры предосторожности, такие как использование масок, дезинфекция рук и социальное дистанцирование.
• У больных с анафилактическими реакциями в анамнезе необходимо тщательно сопоставлять риск серьезных побочных эффектов с ожидаемой пользой.
• Вакцинация против гриппа также должна проводиться больным с иммунодефицитными состояниями, чтобы уменьшить риск инфицирования и возможное коинфицирование вирусом гриппа и SARS-CoV-2.
• Мониторинг антител к возбудителю COVID-19 после вакцинации из-за отсутствия валидации не рекомендуется, однако при дальнейшем изучении с целью определения защитного титра это может стать потенциальным инструментом для оценки эффективности.
• Рекомендации по необходимости вакцинации должны в равной степени учитывать больных, лиц из группы их тесных контактов, а также медицинских работников.
• Больные с ослабленным иммунитетом не способны полностью генерировать защитный иммунный ответ на вакцины против SARS-CoV-2, одобренные для использования среди населения в целом; следовательно, защита, обеспечиваемая вакцинацией против возбудителя COVID-19, может быть значимо ниже. К мониторируемым показателям должны относиться количество лейкоцитов, субпопуляции периферических лимфоцитов, сывороточные концентрации иммуноглобулинов, титры суммарных антител к возбудителю столбняка и пневмококковой инфекции. Однако эти оценки не обязательно отражают реальную клиническую защиту, обеспечиваемую вакциной, и поэтому их роль остается неопределенной. Несмотря на это, серьезных побочных эффектов от вакцин на основе технологии мРНК не ожидается.
• Риск и преимущества вакцинации для гематологических больных необходимо взвешивать в каждом конкретном случае, а время выбирать с учетом персонифицированной терапевтической программы. Например, вакцинация против SARS-CoV-2 должна иметь приоритет по сравнению с другими вакцинациями после деплеции B-клеток (например, ритуксимабом) или ТГСК, а до вакцинации должно пройти 3–6 мес. после данных видов терапии.
• Больные гемоглобинопатиями относятся к категории лиц, наиболее уязвимых к осложнениям инфекции SARS-CoV-2. Таким образом, всем взрослым больным серповидно-клеточной анемией, всем больным талассемией с тяжелой перегрузкой железом, всем больным после спленэктомии и особенно больным с одним или несколькими сопутствующими заболеваниями рекомендуется вакцинация против возбудителя COVID-19.
• Спленэктомия в анамнезе не является противопоказанием к вакцинации против COVID-19.
• У больных с хроническим дефицитом железа рекомендуется устранить дефицит железа перед введением вакцины против возбудителя COVID-19.
• При инфицировании SARS-CoV-2 были обнаружены аутоантитела, направленные к мембране эритроцитов. Опубликовано несколько сообщений, описывающих связь между инфекцией SARS-CoV-2 и аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА). А. А. Algassim и соавт. [43] показали, что больные АИГА с COVID-19 имеют плохой прогноз, эти состояния ассоциированы с более длительным пребыванием в стационаре, в основном, когда концентрация гемоглобина крови у них меньше 120 г/л. Поскольку у больных АИГА может быть более тяжелая форма заболевания, рекомендуется вакцинация против возбудителя COVID-19. Однако исследований о возможной роли вакцинации при рецидивирующем течение АИГА нет.
• Вакцинация больных с тромбоцитопенией и тромбоцитопатиями может быть особенно полезна по двум причинам: 1) уменьшение количества тромбоцитов является обычным событием при COVID-19 и может увеличить риск кровотечения у больных с уже существующими дефектами тромбоцитов; 2) антикоагулянтная терапия показана больным, инфицированным SARS-CoV-2, с целью профилактики тромботических осложнений, но данная опция противопоказана больным с тяжелыми дефектами в тромбоцитарном звене;
• Как и другие вакцины [44], вакцина от COVID-19 может в редких случаях вызывать обострение или рецидив иммунной тромбоцитопении. Однако, как и в случае с другими вакцинами, ожидается, что польза от вакцинации будет больше, чем риски осложнений.
• Лицензированные в настоящее время в Европе и России вакцины имеют внутримышечный путь введения, что ассоциировано с риском возникновения гематомы у больных с дефектами тромбоцитарного звена. Однако минимально инвазивные процедуры не противопоказаны больным с количеством тромбоцитов выше 30 × 10⁹/л [39]. Лечащий врач может принять решение о вакцинации больных с тромбоцитопенией ниже этого порога, если у больного нет клинически значимых проявлений геморрагического синдрома. У больных с дефектами в тромбоцитарном звене противопоказанием к внутримышечным инъекциям (в том числе вакцинации) может являться развитие геморрагических осложнений по данным анамнеза [45].
• У больных с количеством тромбоцитов менее 30 × 10⁹/л лечащий врач должен решить, следует ли попытаться увеличить количество тромбоцитов с помощью неиммуносупрессивных препаратов (например, внутривенных иммуноглобулинов или агонистов рецепторов тромбопоэтина) до вакцинации.
• У больных тромбастенией Гланцмана одновременное с вакцинацией применение рекомбинантного активированного фактора свертывания VII уменьшает риск тяжелого внутримышечного кровотечения. Риск образования гематомы после внутримышечной инъекции у больных, получающих антиагрегантные препараты, низок, и решение о том, прерывать лечение или нет, будет зависеть от конкретной клинической ситуации. Если в будущем станут доступны вакцины, которые можно вводить не внутримышечно, а другими путями, они будут преимущественно использоваться в случаях с клинически значимыми дефектами тромбоцитарного звена.

Рекомендации по вакцинации от инфекции, вызванной возбудителем COVID-19, у больных гемобластозами [41][42]

Эксперты Европейского гематологического общества [41] считают, что рекомендации по вакцинации против COVID-19 должны в равной мере учитываться как больными, так и медицинскими работниками. Основываясь на текущих знаниях на июнь 2021 г., они рекомендуют проводить вакцинацию лицам с повышенным риском заражения, включая лиц с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 и смертности от этой инфекции. К этой группе относятся:

• больные гемобластозами, особенно острым и хроническим лейкозами, злокачественными лимфомами и множественной миеломой;
• медицинские работники, находящиеся в непосредственном контакте с больными гемобластозами.

Для принятия решения о необходимости и возможности вакцинации от COVID-19 больных гемобластозами необходимо совместное обсуждение и принятие индивидуального решения лечащим гематологом и больным. Эксперты также отмечают, что у больных с ослабленным как В-клеточным, так и Т-клеточным иммунитетом защита от COVID-19 может быть ниже. Поэтому для больных после терапии, направленной на истощение В-клеток, или ТГСК рекомендовано соблюдать интервал в 3–6 мес. по аналогии с другими вакцинациями. Однако при восстановлении в более ранние сроки показателей В-клеточного иммунитета возможно принятие решения о необходимости вакцинации и в более ранние сроки. При этом важно сопоставить риск серьезных побочных эффектов с ожидаемой пользой у больных с анафилактическими реакциями в анамнезе.

В настоящее время базы данных о переносимости и эффективности вакцинации против COVID-19 больными гемобластозами быстро наполняются информацией, и в последующим накопленные знания могут привести к изменениям текущих рекомендаций [40–42].

Эксперты Американского гематологического общества [42] считают, что вакцинация против SARS-CoV-2 является безопасной и целесообразной для иммунокомпрометированных больных. При этом отмечается, что данных о безопасности и эффективности этих вакцин именно у больных с ослабленным иммунитетом пока нет. Кроме того, нет данных, какой тип вакцины лучше применять — мРНК, на основе аденовирусного вектора или инактивированные.

Отдельно выделяют [42] группу больных гемобластозами, получающих схемы терапии, содержащие ритуксимаб, обинотузумаб озогамицин и другие таргетные препараты, направленные на истощение В-клеток. Для этой группы больных решения относительно сроков вакцинации должны приниматься индивидуально в зависимости от: распространенности COVID-19 в сообществе, способности к самоизоляции больного, членов его семьи и лиц, осуществляющих уход; ожидаемой продолжительности лечения и доступности вакцины. Ожидается, что терапия ритуксимабом может изменить гуморальный ответ на вакцинацию в течение как минимум 3–4 мес. после последнего воздействия. Однако Т-клеточный ответ может обеспечивать некоторую степень защиты или снижать тяжесть инфекции, оправдывая вакцинацию во время или вскоре после завершения те­рапии.

Больные, которым назначена вакцинация против SARS-CoV-2, должны завершить полную схему вакцинации не менее чем за 1 нед. до начала терапии обинутузумабом озогамицином и не менее чем за 4 нед. до начала терапии ритуксимабом.

Рекомендовано вакцинацию против COVID-19 проводить как минимум за 2–4 недели до запланированной иммуносупрессивной терапии, ТГСК или спленэктомии. Если больной получает или получал иммуносупрессивную терапию или ему проводится ТГСК, рассмотреть возможность вакцинации через 3–6 месяцев после прекращения терапии, чтобы повысить вероятность развития иммунитета. Если же есть признаки восстановления иммунного статуса раньше — возможно выполнение вакцинации в более ранние сроки.

Важно отметить, что одним из ведущих аспектов для защиты иммунокомпрометированных больных от COVID-19 является вакцинация его членов семьи и окружения.

Рекомендации по вакцинации от инфекции, вызванной возбудителем COVID-19, у больных после ТГСК или CAR-T-терапии

Экспертами [40][42] выделена отдельно группа больных — реципиенты ГСК и больные, получившие CAR-Т-терапию, поскольку у них часто развивается иммунодефицит на несколько месяцев после этого из-за режимов кондиционирования, проводимой поддерживающей и иммуносупрессивной терапии, гипогаммаглобулинемии или РТПХ. Однако из-за отсрочки вакцинации эти больные подвергаются еще более угрожающему состоянию — риску тяжелого течения COVID-19 и летального исхода при инфицировании SARS-CoV-2. Экспертами сформированы следующие рекомендации [40, 42]:

• Реципиенты ГСК могут быть вакцинированы против SAR-CoV-2. Им можно вводить любую вакцину, имеющуюся в стране, за исключением живых аттенуированных или содержащих реплицирующие­ся вирусные векторы. Учитывая результаты испытаний III фазы у здоровых лиц, можно предположить, что данная когорта больных относится к числу тех, у кого должно быть самое высокое соотношение пользы/риска от вакцинации.
• В настоящее время нет данных о способности какой-либо вакцины индуцировать иммунные реакции у реципиентов ГСК или у больных, получивших CAR-Т-терапию. Тем не менее, основываясь на предварительном опыте больных гемобластозами и реципиентов солидных органов, у которых выявляется более низкий серологический ответ по сравнению с общей популяцией, представляется логичным использовать те вакцины, которые показали эффективность ≥ 90 % в испытаниях III фазы. Учитывая быстрое появление и распространение штаммов SARS-CoV-2, возможно, с более низким ответом в отношении вакцин, реципиенты ГСК и больные, получившие CAR-Т-терапию, должны продолжать придерживаться охранительного режима (маски, дистанцирование, изоляция).
• В настоящее время данные клинических испытаний для определения оптимального времени для начала вакцинации у реципиентов ГСК и больных после CAR-T-клеток отсутствуют. Основываясь на текущих доказательствах высокой эффективности и безопасности для общей популяции больных, включая лиц с сопутствующими заболеваниями, вакцины против SARS-CoV-2 с мРНК могут быть предложены реципиентам ГСК и больным, получившим CAR-Т-терапию, уже через 3 мес. для предотвращения инфекции и тяжелого течения заболевания, хотя эффективность может быть неоптимальной.
• Иммуносупрессивная терапия, в том числе направленная на В-клетки, после ТГСК или CAR-Т-терапии, которая часто используется в виде поддерживающей терапии, может способствовать ослаблению иммунного ответа на вакцину. Больным, которым назначена такая терапия, следует завершить вакцинацию против SARS-CoV-2, если это возможно, до начала ее или между циклами. На основании исследования фазы I мРНК-вакцин SARS-CoV-2, пик нейтрализующих антител развивался через 7–14 дней после введения второй дозы вакцины у больных без предшествующей инфекции и через 15 дней — после однократной дозы рекомбинантной векторной вакцины на основе аденовируса серотипа 26. Реципиентам ГСК и больным, получившим CAR-Т-терапию, которым запланировано проведение иммуносупрессивной терапии, оптимально предложить вакцинацию от COVID-19 до проведения данной терапии за 14 дней после введения второй дозы двухкомпонентной вакцины, чтобы дать возможность сформироваться Т-клеткам памяти, если это возможно.
• Если передача инфекции в окружающем обществе хорошо контролируется, можно отложить вакцинацию до 6 мес. после ТГСК.
• Вакцинация против COVID-19 должна иметь приоритет над обычной программой вакцинации. Вакцину от COVID-19 следует вводить отдельно от других. Разумно избегать вакцин против гриппа или пневмококка в течение 14 дней или любой другой вакцины в течение 28 дней до и после введения вакцин против SARS-CoV-2, если только показания к другой вакцине (вакцинам) не являются более значимыми. С учетом одобренных в настоящее время двухдозных вакцин это означает отсрочку примерно на 6–8 недель для других вакцин.
• Исследования с другими потенциально иммуногенными вакцинами показали эффективность у больных с РТПХ средней степени тяжести без возникновения риска обострения РТПХ, поэтому этих больных не следует исключать. Хотя невозможно полностью исключить побочные эффекты, как и в случае с любой вакциной.
• Если реципиент ГСК получил вакцину от COVID-19 до ТГСК или до проведения CAR-Т-терапии, эти процедуры, скорее всего, уничтожат всю иммунологическую память, как и в случае с другими вакцинами. Следует признать, что действующие инструкции для всех лицензированных вакцин не включают дополнительные дозы после первой серии вакцинации. Таким образом, это должно быть принято во внимание, если предполагается введение дополнительных доз после ТГСК.
• Разумными критериями для отсрочки вакцинации против COVID-19, основанными на текущих знаниях, являются:

a) тяжелая, неконтролируемая острая РТПХ III–IV сте­пени;

б) реципиенты, которые получали антитела против CD20, такие как ритуксимаб, в течение последних 6 мес. или другую терапию, воздействующую на В-клетки, такую как обинутузумаб, инотузумаб, блинатумомаб;

в) больные после CAR-T-терапии с В-клеточной аплазией в течение 6 мес. после лечения.

г) недавняя терапия антитимоцитарным глобулином или алемтузумабом;

e) дети младше 16 лет, поскольку нет информации о вакцинации этой группы в любом из исследований. Вакцина Pfizer-BioNTech лицензирована с 16 лет в ЕС (в настоящее время с 12 лет в США), и ее можно использовать с этого возраста, в то время как вакцины Sputnik V, Moderna и Oxford-AstraZeneca зарегистрированы для применения с 18 лет.

Можно привести также следующие рекомендации ECDC:

• Отсутствует информация, позволяющая дать рекомендации относительно вакцинации против COVID-19 у больных, получающих поддерживающую терапию леналидомидом или ингибиторами тирозинкиназ после ТГСК. В этих случаях решение должно приниматься индивидуально.
• Терапию внутривенными иммуноглобулинами часто назначают больным с гипогаммаглобулинемией после ТГСК и CAR-T-терапии. Теоретически иммуноглобулины могли бы маскировать антигены и ослаблять иммунный ответ на вакцины. Однако, основываясь на недавних рекомендациях ECDC, не рекомендуется откладывать вакцинацию для больных, которые получают заместительную терапию иммуноглобулинами.
• Если больные, вакцинированные первой дозой двухкомпонентной вакцины, заражаются COVID-19, то рекомендуется отложить введение второй дозы. Введение второй дозы соответствующей вакцины может быть предложено после исчезновения симптомов и окончании срока необходимой изоляции.
• Для больных, перенесших COVID-19 и имеющих иммуноглобулины класса G к SARS-CoV-2, а также получивших плазму богатую иммуноглобулином G к SARS-CoV-2, рекомендуется отложить вакцинацию на 3 мес. на основании периода полужизни антител, специфичных для COVID-19, и на основании доказательств того, что повторное инфицирование после естественного инфицирования редко встречается в течение 3 мес. после заболевания. Если больные заболели COVID-19 после вакцинации, им не противопоказано введение плазмы c антителами к коронавирусной инфекции.
• В рекомендациях ЕCDC указывается, что нет риска вакцинировать доноров вакцинами с мРНК или белковыми субъединицами, и такие лица могут становиться донорами ГСК при условии отсутствия клинических проявлений респираторных заболеваний [46]. Для нереплицирующихся вакцин (на основе мРНК или вирусных векторов) может быть разумно подождать несколько дней (3–7) после вакцинации, прежде чем начинать стимуляцию, с целью избежать сочетанной токсичности препаратов. Донорство не должно откладываться из-за вакцинации донора в случае, если ТГСК является срочной. ЕCDC [46] также рекомендует донорам, которые получают ослабленные вакцины (на основе векторов или живые ослабленные вирусные вакцины) отложить мобилизацию и сбор стволовых клеток на четыре недели после окончания вакцинации. При этом вакцинация доноров ГСК до сбора клеток не показала пользу для реципиентов ГСК по данным исследований вакцин от гриппа и пневмококка. Это также сложно и неосуществимо в случае неродственных доноров. Донорам стволовых клеток не следует предлагать вакцину от COVID-19 с единственной целью — принести пользу реципиенту ГСК. Однако, если донор был вакцинирован, желательно подождать не менее 2 недель после второй дозы вакцины до донации, если возможно, поскольку это может обеспечить некоторый гипотетический защитный эффект для реципиента.
• Стоит придерживаться позиции, что положительный титр антител (как к спайковым, так и к нуклеокапсидным белкам) не является эквивалентом клинической защиты; поэтому следует продолжать соблюдение общего охранительного режима больным после ТГСК и CAR-T-терапии.
• Вакцинация больных, получивших антиковидную плазму — при данной пассивной терапии антителами может быть изменен иммунный ответ на вакцины. Если вакцинация рассматривается несмотря на то, что у больного был COVID-19, рекомендуется отложить вакцинацию, по крайней мере, на 90 дней после данной терапии в качестве меры предосторожности.
• Медицинские работники, работающие с больными данной группы, должны быть вакцинированы, чтобы защитить больных.
• Взрослые, из числа проживающих совместно с реципиентом ГСК или больных после CAR-T-терапии, должны быть вакцинированы, особенно, когда больной находится на ранней стадии после ТГСК или получает интенсивную иммуносупрессивную терапию, так как у данной группы больных минимальные шансы иммунологического ответа на вакцинацию.
• Продолжительность защитного действия вакцин неизвестна, но, возможно, что она будет короче у больных после ТГСК и CAR-T-терапии, что было показано на примере других вакцин [47][48].

Таким образом, вакцинация больных и их окружения (медицинский персонал, родственники, ухаживающие) является одним из необходимых методов предотвращения высокой летальности от новой коронавирусной инфекции во время пандемии COVID-19. В настоящее время крайне мало данных клинических рандомизированных исследований, которые освещали бы вопросы вакцинации у гематологических и онкогематологических больных. Поэтому современные рекомендации, актуальные на июнь 2021 г., основаны в большей степени на мнении экспертов, и в скором времени некоторые аспекты этих рекомендаций могут быть пересмотрены.