Сравнение заболеваемости и результатов лечения хронического миелолейкоза в Новосибирске и Новосибирской области

Введение

В XXI в. средняя продолжительность жизни больного вновь диагностированным BCR::ABL-позитивным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в странах с развитой системой здравоохранения при условии достижения оптимального ответа на терапию практически не отличается от продолжительности жизни в общей популяции людей аналогичной возрастной группы [1–5]. В XX в. основной задачей лечения больных ХМЛ было достижение полного клинико-гематологического ответа (ПГО) и увеличение 5-летней выживаемости. После появления современной таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) цели изменились: в результате терапии стали добиваться достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО, Ph+ = 0 %) и большого молекулярного ответа (БМО, МО > 3, BCR::ABL < 0,1 %). На сегодняшний день ставится максимальная цель — достижение 100%-ной общей выживаемости (ОВ). Международная Европейская рабочая группа по борьбе с лейкозами (European LeukemiaNet) в 2020 г. выпустила новые рекомендации, из которых следует, что сегодня задача лечения ХМЛ состоит в получении максимально возможного уровня минимальной резидуальной болезни (МРБ), максимального глубокого молекулярного ответа (ГМО, МО ≥ 4,0–5,0), при этом достижение БМО рекомендовано уже к концу первого года терапии [6].

Существует группа современных таргетных препаратов ИТК: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб, асциминиб; проходят клинические и предрегистрационные исследования препараты третьего и четвертого поколения. Выбор терапии для каждого отдельного больного определяется согласно национальным клиническим рекомендациям и стандартам, эффективности, с учетом переносимости, ранней и поздней токсичности, а также стоимости медикаментов. Значительное внимание уделяется качеству жизни больного и предотвращению долгосрочного токсичного воздействия на организм, а также определяются пути для максимально возможного отказа от терапии ИТК (STOP-терапия), что приводит к «ремиссии без лечения» (РБЛ). Однако в странах с ограниченными ресурсами доступность эффективных лекарств и необходимого мониторинга может быть ограничена, а целью лечения и сегодня остается только продление жизни [7].

Цель — сравнить заболеваемость и результаты терапии больных ХМЛ в г. Новосибирске и Новосибирской области (НСО).

Материал и методы

Для достижения поставленной цели были сформулированы несколько задач исследования: 1) оценить заболеваемость и распространенность ХМЛ в регионе; 2) проанализировать ОВ и бессобытийную выживаемость (БСВ) больных ХМЛ в регионе; 3) оценить результаты таргетной терапии в г. Новосибирске и НСО; 4) провести анализ приверженности к терапии больных с оптимальным ответом и неудачей терапии в регионе.

На диспансерном учете в период с 2004 по 2020 гг. у гематологов городского гематологического центра (ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» г. Новосибирска) и консультативно-диагностического поликлинического отделения ГБУЗ НСО «Новосибирская областная клиническая больница» находились 333 больных ХМЛ. У 304 больных при диагностике выявлена хроническая фаза заболевания, у 18 — фаза акселерации (ФА), у 11 — бластный криз (БК).

Проанализированы результаты лечения больных ХМЛ: 158 (47,5 %) мужчин и 175 (52,5 %) женщин в возрасте от 10 до 91 года (медиана [Q1; Q3] — 59 [ 42; 67] лет; стандартная ошибка (СО) = 0,881), 95 (28,53 %) больных были моложе 40 лет. Исследование проводили в условиях реальной клинической практики. Срок наблюдения за больными составил от 1 мес. до 180 мес. (60 [ 25,0; 100,0] мес.; СО = 2,721).

В соответствии со шкалой оценки риска по шкале прогноза долгосрочной выживаемости больных ХМЛ (EUTOS long-term survival, ELTS) [8][9], 75,7 % больных относились к группе низкого риска, 15,3 % — к промежуточного и 9 % — высокого риска. Также проведена оценка прогноза согласно прогностическим шкалам Sokal [10] (прогноз прогрессии в ФА и БК) и EUTOS [11] (прогноз достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) к 18 месяцам терапии иматинибом). Согласно шкале Sokal, к группе низкого риска отнесены 50,5 % больных, промежуточного — 30,6 % и высокого — 18,9 %. При оценке шкалы изучения результатов лечения ХМЛ (European Treatment and Outcome Study, EUTOS) в группу низкого риска вошли 71,8 % больных и высокого — 28,2 %.

При диагностике ХМЛ у всех больных проведено стандартное клинико-лабораторное обследование, цитогенетическое исследование костного мозга для выявления филадельфийской хромосомы, при недостаточном количестве метафаз проводили флуоресцентную in situ гибридизацию, помогающую выявить транслокацию t(9;22)(q34;q11). Молекулярно-генетический анализ периферической крови при диагностике заболевания до 2014 г. проводили только при отсутствии стандартной филадельфийской хромосомы, но с 2014 г. стали проводить всем больным. Общая характеристика группы больных представлена в таблице 1.

За заболеваемость ХМЛ в регионе была принята совокупность всех нозологических единиц с впервые установленным диагнозом ежегодно в пересчете на 100 тыс. населения. Оценка распространенности ХМЛ в регионе — совокупности первично устанавливаемых диагнозов в данном отчетном году и заболеваний, которые были установлены в предыдущих годах и по поводу которых больные обратились в данном отчетном году, в пересчете на 100 тыс. населения.

Проведен анализ ОВ и БСВ больных ХМЛ в г. Новосибирске и НСО. Выживаемость оценивали с применением методик подсчета кумулятивной доли выживших (метод Каплана – Мейера, сравнительный анализ проведен с применением лог-рангового критерия, при p < 0,05 результат принимали за статистически достоверный). Учтены все больные с подтвержденным диагнозом, зарегистрированные в регистре (333 больных). Расчет времени жизни проведен как в период от известной даты постановки диагноза ХМЛ до смерти больного от любой причины или до известной даты последнего визита больного. Показатель БСВ рассчитан от известной даты постановки диагноза до любого известного неблагоприятного события или до последней известной даты визита больного, если неблагоприятное событие не зафиксировано. Под неблагоприятным событием понимали: опухолевую прогрессию больного; зафиксированную неудачу лечения ИТК 1-й линии (недостижение БМО); любые нежелательные явления терапии, из-за которых пришлось отменить препарат; рецидив (потерю любого ранее достигнутого ответа); летальный исход от любой причины; развитие второй опухоли (молочной железы, желудка, простаты, толстого кишечника) или любого позднего осложнения терапии (развитие серозных выпотов, прогрессирующей сердечно-сосудистой, почечной, печеночной недостаточности, сахарного диабета, нарушений сердечного ритма, гиперхолестеринемии), которое могло угрожать жизни больного.

Проведена оценка кумулятивной частоты вторичной резистентности к терапии иматинибом методом событийного анализа утраты ранее достигнутого БМО.

Оценка приверженности больных к терапии проведена с помощью косвенного метода учета выписанных рецептов и опроса больных в группах оптимального ответа и неудачи терапии. Учет выписанных рецептов оценивали по формуле: (реальное количество выписанных больному рецептов за период лечения иматинибом / должное количество выписанных больному рецептов за период лечения иматинибом) × 100 %.

В качестве первой линии терапии всем больным из группы низкого риска назначали терапию ИТК иматинибом в дозе 400 мг/сут., больным из групп промежуточного и высокого риска (Sokal, ELTS) — 600 мг/сут. Если у больного была исходно диагностирована ФА, иматиниб назначали в дозе 600–800 мг/сут., при выявлении первичного БК — 800 мг/сут.

Для анализа результатов терапии ИТК 1-й и 2-й линий использовали метод событийного анализа (расчет кумулятивной частоты достижения ответа). Результаты терапии оценивали в условиях реальной клинической практики, когда не всем больным выполнялись рекомендуемые молекулярные и цитогенетические обследования в рекомендуемые сроки из-за отсутствия возможности обследования. Медиана срока оценки терапии от начала лечения у жителей Новосибирска составила 75 [ 39; 131] мес. (СО = 39,687), у больных в НСО — 66 [ 39; 109] мес. (СО = 37,083).

У части больных ХМЛ не удается добиться оптимального ответа на терапию 1-й линии из-за развития резистентности к лечению [19]. Критерии гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов представлены в таблице 2.

Если у больного выявляли критерии неудачи терапии ИТК 1-й линии, в качестве терапии 2-й линии назначали ИТК 2-го поколения: нилотиниб в дозе 800 мг/сут., дазатиниб в дозе 100–140 мг/сут. или бозутиниб в дозе 500 мг/сут. Проводили анализ кумулятивной частоты оптимального ответа на терапию 2-й линии.

Статистический анализ. При проведении статистического анализа результатов применили пакет программ Statistica 10,0 (StatSoft Inc., США) и электронных таблиц Exсel 2010 (Microsoft Corp., США). Для проверки подчинения распределения признаков нормальному закону применили критерии Колмогорова – Смирнова. При соответствии признака нормальному распределению применяли однофакторный дисперсионный анализ, при отсутствии нормального распределения — U-тест Манна – Уитни для двух независимых выборок. Данные представлены как медиана и межквартильный интервал (Me [Q1; Q3]) и стандартная ошибка (СО).

Результаты

Эпидемиологические характеристики: заболеваемость и распространенность в регионе

Заболеваемость ХМЛ с 2004 г. по 2020 г. в среднем была равна 0,62 на 100 тыс. населения региона в год. Проведен подробный анализ в различные промежутки этого периода. В первые 14 лет, с 2004–2017 гг., этот показатель был равен в среднем 0,55 на 100 тыс. населения в год, а с 2018 по 2020 г. замечен значительный прирост случаев впервые выявленного заболевания больных (заболеваемость 0,94 на 100 тыс. населения в год) (рис. 1).

Распространенность ХМЛ за исследуемый период постоянно увеличивалась (рис. 2). В г. Новосибирске распространенность в 2004 г. была 3,27 на 100 тыс. населения, в 2013 г. — 6,2, в 2018 г. этот показатель равнялся 9,12, а в 2020 г. составил 10,89 на 100 тыс. населения. В НСО тоже постоянно увеличивается число больных ХМЛ — с 1,83 на 100 тыс. населения в 2004 г. до 5,55 в 2020 г.

Ответ на терапию ИТК

Анализ результатов таргетной терапии проведен у 140 больных г. Новосибирска и 74 больных НСО, получивших терапию ИТК более 18 мес. (всего 214 из 333 больных, состоявших на учете). В г. Новосибирске и НСО получены отличающиеся результаты (табл. 3), поэтому данные приведены отдельно. Возможные причины полученных различий рассмотрены ниже в обсуждении результатов.

Оптимальный ответ на терапию 1-й линии препаратами ИТК по критериям European LeukemiaNet 2009–2020 гг. [6][18][19] в г. Новосибирске получен у 67,8 % больных: 95 больных достигли БМО через 12–18 мес. постоянной терапии ИТК, в том числе у 48 (34,2 %) больных определялся стабильный ГМО в течение 2 и более лет.

Неудача терапии (недостижение БМО) констатирована у 45 больных, при этом у 16 больных не был получен и ПЦО. Мутации гена BCR::ABL выявлены у 3 из 45 больных: у одного — E255K, E275K и Y253H, у второго — M244T/731, у третьего — T315I.

При неудаче терапии ИТК 1-й линии 18 из 45 больных были назначены ИТК 2-го поколения: дазатиниб в дозе 100–140 мг/сут. — 9 больным, нилотиниб в дозе 800 мг/сут. — 7 больным, бозутиниб в дозе 500 мг/сут. — 1 больной. Терапия препаратами ИТК 2-го поколения показала хорошие результаты: 17 (94,4 %) из 18 больных сохраняют ПГО в течение 5 лет, у 14 (77,7 %) больных удалось получить ПЦО, у 12 (66,7 %) больных достигнут БМО. Одному больному во второй хронической фазе (после ФА) на фоне достижения БМО проведена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), после которой у больного сохраняется ГМО более 24 мес. Одному больному в фазе БК, после достижения ПГО с помощью терапии дазатинибом, проведена алло-ТГСК, в результате которой у больного достигнуты ПЦО и ГМО (экспрессия BCR::ABL не определялась), эффект сохраняется более 18 мес. Двое больных были переведены после терапии 2-й линии на терапию 3-й линии — один на терапию дазатинибом после нилотиниба, второй больной с мутацией в гене BCR::ABL T315I был переведен на новый, незарегистрированный в то время, препарат асциминиб в рамках протокола клинического исследования. У обоих больных получены БМО и стабильный ГМО, сохраняющиеся более 2 лет.

В НСО результаты терапии менее успешны, только у 13 (17,6 %) больных подтвержден оптимальный ответ. Стабильный ГМО достигнут и сохранен только у 10 (13,5 %) больных (табл. 3). У 50  (67,6 %) больных наилучший подтвержденный ответ — ПЦО. Неудача терапии (отсутствие БМО) констатирована у 61 (82,4 %) больного, из них у 17 (23 %) больных не был получен даже ПЦО.

У одного больного выявлена двойная мутация в гене BCR::ABL — G250E и T315I. Семи (11,5 %) из 61 больного были назначены ИТК 2-го поколения: 4 больных получали дазатиниб в дозе 100 мг/сут., 3 больных — нилотиниб в дозе 800 мг/сут. После перевода на препараты ИТК 2-го поколения у 6 (85,7 %) из 7 больных сохранялся ПГО, у 5 (71,4 %) больных получен ПЦО, у 1 (14,3 %) больного достигнут БМО. Двое больных после 2-й линии были переведены на третью линию ИТК, у одного из них достигнут БМО, у второго сохранялся ПГО.

Оценка комплаентности больных ХМЛ

Приверженность к терапии иматинибом была достоверно ниже в группе больных с неудачей терапии, чем у больных с оптимальным ответом как в Новосибирске (р < 00000,1), так и в НСО (р = 0,000002) (рис. 3).

Выживаемость больных, получавших терапию ИТК

Медиана ОВ не была достигнута у больных в г. Новосибирске и у больных в НСО. В г. Новосибирске 5-летняя ОВ была 85,7 %, расчетная 10-летняя — 72,5 % (в НСО 5-тилетняя ОВ — 80,5 %, расчетная 10-летняя ОВ — 72,3 %). Прогнозируемая 15-летняя ОВ в г. Новосибирске составила 72,5 %, а в НСО — 67,4 % (рис. 4).

В г. Новосибирске 5-летняя БСВ составила 55,8 %, в НСО — 34,9 %, прогнозируемая 10-летняя БСВ в Новосибирске — 40,8 %, в НСО — 18,7 %; p = 0,02882 (рис. 5). Медиана БСВ в г. Новосибирске составила 6,8 года, в НСО — 2,7 года.

Суммарно в Новосибирске и НСО за период с 2004 г. по 2020 г. умерли 72 (21,6 %) из 333 больных, доли умерших больных в городе и области существенно не отличались: в г. Новосибирске — 41 (21,35 %) из 192 больных и в НСО — 31 (22,0 %) из 141 больного. У 37 (51,4 %) из 72 умерших больных смерть была обусловлена опухолевой прогрессией ХМЛ на фоне развития вторичной резистентности к проводимой терапии, вероятно из-за плохой приверженности к терапии, частого нарушения больными рекомендаций гематолога и режима приема ИТК. У 20 (27,8 %) больных смерть наступила после достижения БМО из-за сопутствующей патологии: вторые опухоли — 3 больных (солидные опухоли молочной железы, толстого кишечника, простаты), патология сердечно-сосудистой системы — 12 больных, новая коронавирусная инфекция COVID-19 в 2020 г. — 5 больных. Только 15 (20,8 %) из 72 больных умерли в связи с опухолевой прогрессией ХМЛ при первичной резистентности к ИТК 1–2-й линий.

Обсуждение

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о значительном увеличении распространенности ХМЛ. В 2013 г. распространенность в Новосибирске и НСО была выше, чем по данным Российского регистра ХМЛ (4,76 на 100 тыс. населения) [21], но соответствовала результатам международных исследований [22–24]. Это связано с рядом факторов: увеличением заболеваемости гемобластозом, совершенствованием диагностики, возможностью достижения путем современной таргетной терапии длительных стойких полных ответов: цитогенетической и молекулярной ремиссии, включая достижение ГМО, что позволяет добиться значительного повышения продолжительности и качества жизни больных.

Показатель заболеваемости в регионе за период 2018–2020 гг. на 72 % выше, чем в предыдущие годы, а также на 35 % выше результата, представленного в популяционном российском исследовании (0,7–0,8 на 100 тыс. населения в год) [21] и в других отечественных работах (0,82 на 100 тыс. населения в год в республике Башкортостан [25]), но соответствует исследованию, проведенному ранее в Алтайском крае [26] (1,02–1,24 на 100 тыс. населения в год) и результатам многих международных исследований (1–2 на 100 тыс. населения в год) [22–24][26]. Уровень заболеваемости в последние 3 года, значительно отличающийся от результатов предыдущих 14 лет и данных отечественной литературы, возможно, являются следствием совершенствования первичной диагностики хронических миелопролиферативных заболеваний участковыми врачами-терапевтами. Сотрудники кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России проводят регулярную работу с врачами первичного амбулаторного звена в НСО, в том числе обучающие мероприятия — семинарские занятия, лекции, круглые столы, разборы клинических случаев.

К сожалению, данных по результатам терапии ИТК для прямого сопоставления с данными из литературных источников не получено, но результаты терапии согласуются с данными, приведенными в исследованиях аналогичных российских и зарубежных клиник. В исследовании Голенкова А.К. и соавт. [29] ПГО достигнут у 93,2 % больных, БЦО — у 70,5 % больных. В работе Туркиной А.Г. и соавт. [30], посвященной оценке данных регистра больных ХМЛ в Российской Федерации, приведены данные, свидетельствующие о достижении БМО у 58 % больных, ГМО — у 25 % больных. По оценке данных Российской части международного многоцентрового популяционного исследования EUTOS, представленной Туркиной А.Г. и соавт. [23], ПЦО удалось получить у 93 % больных, БМО — у 65 %. В исследовании Alsobhi E. и соавт. [31] ПГО, ПЦО и БМО были достигнуты у 93,1, 83,2 и 61,4 % больных соответственно. В работе Nakamae H. и соавт. [32] ПЦО был получен у 87 % больных и БМО — у 74 %. В литературе имеются также сведения о результатах лечения ХМЛ в педиатрической популяции больных. В исследовании Smeding C. и соавт [33] ПГО получен у 100 % больных, ПЦО — у 92,8 % и БМО — у 64,3 %.

Полученные в регионе результаты ОВ существенно не отличаются от работ других авторов [34]. В работе Абдулкадырова К.М. и соавт. [35] отмечено, что 5-летняя ОВ больных при терапии иматинибом была 86,4 %, 10-летняя ОВ — 67,5 %. По данным Немецкой рабочей группы по изучению ХМЛ, 5-летняя ОВ при терапии иматинибом составила 90 %, а 10-летняя ОВ — 84 % [36].

В то же время в регионе остается и целый ряд нерешенных проблем: недостаточный контроль за больными, живущими в НСО, со стороны участковых терапевтов первичного амбулаторного звена; в ряде случаев низкая приверженность больных к лечению; отсутствие должного контроля за приемом лекарственных препаратов. Это приводит к снижению эффективности проводимой терапии, повышению частоты вторичной резистентности к ИТК 1-й линии, повышению потребности в назначении ИТК 2-й линии. Перечисленные факторы приводят к значительно худшим результатам достижения БМО в НСО по сравнению с г. Новосибирском.

При анализе причин неудачи лечения в г. Новосибирске установлено, что у 35 (77,8 %) из 45 больных имелась первичная резистентность к иматинибу, а у 10 (22,2 %) — устойчивость носила вторичный характер. По результатам проведенного анализа приверженности больных к терапии выявлено, что все больные, у которых возникла вторичная резистентность к иматинибу, и половина больных с первичной резистентностью (суммарно 27 (60 %) из 45 больных) не соблюдали рекомендуемую дозировку и режим приема иматиниба, что сказалось на эффективности лечения. Известно, что на снижение эффективности лечения влияет и наличие различных мутаций гена BCR::ABL [37]. Однако среди обследованных в настоящем исследовании данные мутации выявлены только у 3 (6,6 %) из 45 больных.

В НСО из всех больных с неудачей терапии препаратами ИТК 1-й линии первично-резистентными являлись 19 (31,1 %) больных, а вторичная резистентность наблюдалась у 42 (68,9 %) больных. Таким образом, в НСО, по сравнению с г. Новосибирском, значительно преобладала именно вторичная резистентность к лечению, что можно объяснить географическими особенностями и проблемами маршрутизации и наблюдения больных в НСО, которые косвенно могут оказывать влияние на итоговые результаты терапии.

Все больные, состоящие на диспансерном учете, наблюдаются у гематолога в поликлиническом отделении областной клинической больницы г. Новосибирска, в районах НСО гематологов нет. Удаленность районов НСО, а также недооценка участковыми терапевтами состояния больных, значения своевременного обеспечения таргетными препаратами, важности своевременного обследования приводят к ухудшению диагностики, контроля за терапией и результатами лечения.

В 2020 г. значительную роль в снижении результатов сыграла пандемия COVID-19, так как доступ больных из диспансерных групп к медицинской помощи первичного амбулаторного звена был существенно ограничен.

Кроме того, в НСО имеется еще одна серьезная проблема — это низкая комплаентность больных. Низкая приверженность больных к лечению является одним из важных факторов неудачи терапии и развития вторичной резистентности [38].

Диспансерное наблюдение и лечение больных ХМЛ необходимо проводить, строго следуя российским клиническим рекомендациям по диагностике и терапии ХМЛ [39]. Кроме того, необходимо следовать рекомендациям European LeukemiaNet [40], т. к. они суммируют опыт мировых лидеров по изучению и терапии ХМЛ и данные доказательной медицины. При этом более чем у половины больных первичная и вторичная резистентность к проводимой терапии ИТК 1-го и 2-го поколения, прогрессия ХМЛ в ФА и БК развиваются на фоне плохой приверженности больных к лечению. Огромную роль играет и хорошая доступность специализированной гематологической помощи, продуманная маршрутизация больных с гемобластозами, качественный диспансерный учет больных, приверженность больных к лечению и соблюдение рекомендаций гематолога.