ДИНАМИКА ВОССТАНОВЛЕНИЯ CD4⁺FOXP3⁺ Т-КЛЕТОК ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Работа посвящена изучению особенностей восстановления CD4+FOXP3+ Т-клеток периферической крови после высокодозной химиотерапии (ВХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) и оценке прогностической значимости CD4+FOXP3+ Т-клеток в течение посттрансплантационного периода. Содержание циркулирующих CD4+FOXP3+ Т-клеток было исследовано у 59 больных ММ, которым проводили ВХТ с ауто-ТГСК. Количество CD4+FOXP3+ Т-клеток оценивали методом проточной цитометрии до ВХТ с ауто-ТГСК на момент выхода из лейкопении через 6 и 12 мес. Количество CD4+FOXP3+ Т-клеток полностью восстанавливалось и значимо превышало исходную концентрацию ко дню выхода из лейкопении. В последующем (в течение года) их относительное содержание постепенно снижалось до нормы. Анализ взаимосвязи CD4+FOXP3+ Т-клеток с исходами ауто-ТГСК показал, что больные с рецидивом ММ в течение первых 12 мес после ауто-ТГСК различались значимо более высоким относительным содержанием CD4+FOXP3+ Т-клеток на момент выхода из лейкопении. Проведение анализа характеристических кривых (receiver operating characteristic – ROC) выявило высокую прогностическую значимость оценки CD4+FOXP3+ Т-клеток как предиктора раннего развития рецидива заболевания после ВХТ с ауто-ТГСК. Таким образом, количество циркулирующих CD4+FOXP3+ Т-клеток после ауто-ТГСК восстанавливается быстро и полностью. Развитие раннего рецидива заболевания после ВХТ с ауто-ТГСК ассоциировано с более высоким содержанием CD4+FOXP3+ Т-клеток ко времени выхода из лейкопении. Повышенное содержание этих клеток позволяет прогнозировать развитие рецидива ММ в раннем посттрансплантационном периоде.

1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2013; 6(3): 237–57

2. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Hayman S.R., Buadi F.K., et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111(5): 2516–20.

3. Pratt G., Goodyear O., Moss P. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2007; 138(5): 563–79.

4. Mittal S., Marshall N.A., Duncan L., Culligan D.J., Barker R.N., Vickers M.A. Local and systemic induction of CD4+CD25+ regulatory T-cell population by non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2008; 111(11): 5359–70. doi: 10.1182/blood-2007-08-105395.

5. Heier I., Hofgaard P.O., Brandtzaeg P., Jahnsen F.L., Karlsson M. Depletion of CD4+ CD25+ regulatory T cells inhibits local tumour growth in a mouse model of B cell lymphoma. Clin. Exp. Immunol. 2008; 152(2): 381–7.

6. Feyler S., Scott G.B., Parrish C., Jarmin S., Evans P., Short M., et al. Tumour сell generation of inducible regulatory T-cells in multiple myeloma is contact-dependent and antigen-presenting cell-independent. PLoS One. 2012; 7(5): e35981.

7. Prabhala R.H., Neri P., Bae J.E., Tassone P., Shammas M.A., Allam C.K., et al. Dysfunctional T regulatory cells in multiple myeloma. Blood. 2006; 107(1): 301–4.

8. Beyer M., Kochanek M., Giese T., Endl E., Weihrauch M.R., Knolle P.A., et al. In vivo peripheral expansion of naive CD4+CD25highFoxP3+ regulatory T cells in patients with multiple myeloma. Blood. 2006; 107(10): 3940–9.

9. Muthu Raja K.R., Rihova L., Zahradova L., Klincova M., Penka M., Hajek R. Increased T regulatory cells are associated with adverse clinical features and predict progression in multiple myeloma. PLoS One. 2012; 7(10): e47077.

10. Foglietta M., Castella B., Mariani S., Coscia M., Godio L., Ferracini R., et al. The bone marrow of myeloma patients is steadily inhabited by a normal-sized pool of functional regulatory T cells irrespective of the disease status. Haematologica. 2014; 99(10): 1605–10.

11. Giannopoulos K., Kaminska W., Hus I., Dmoszynska A. The frequency of T regulatory cells modulates the survival of multiple myeloma patients: detailed characterisation of immune status in multiple myeloma. Br. J. Cancer. 2012; 106(3): 546–52.

12. Atanackovic D., Cao Y., Luetkens T., Panse J., Faltz C., Arfsten J., et al. CD4+CD25+FOXP3+ T regulatory cells reconstitute and accumulate in the bone marrow of patients with multiple myeloma following allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2008; 93(3): 423–30.

13. Ganeshan P., Gupta R., Hakim M., Kumar L., Bhaskar A., Sharma A. Reconstitution of regulatory T cells after autologous transplantation in multiple myeloma. Int. J. Hematol. 2011; 94(6): 578–9.

14. Matsuoka K., Kim H. T., McDonough S., Bascug G., Warshauer B., Koreth J., et al. Altered regulatory T cell homeostasis in patients with CD4+ lymphopenia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J. Clin. Invest. 2010; 120(5): 1479–93.

15. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975; 36(3): 842–54.

16. Feyler S., Selby P.J., Cook G. Regulating the regulators in cancerimmunosuppression in multiple myeloma (MM). Blood Rev. 2013; 27(3): 155-64.

17. Haque R., Lei F., Xiong X., Song J. The regulation of FoxP3-expressing regulatory T cells. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2011; 11(4): 334–46.

18. Kawano Y., Kim H.T., Matsuoka K., Bascug G., McDonough S., Ho V.T., et al. Low telomerase activity in CD4+ regulatory T cells in patients with severe chronic GVHD after hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2011; 118(18): 5021–30.

19. Shen S., Ding Y., Tadokoro C.E., Olivares-Villagómez D., CampsRamírez M., Curotto de Lafaille M.A., et al. Control of homeostatic proliferation by regulatory T cells. J. Clin. Invest. 2005; 115(12): 3517–26.

20. Winstead C.J., Fraser J.M., Khoruts A. Regulatory CD4+CD25+Foxp3+ T cells selectively inhibit the spontaneous form of lymphopenia-induced proliferation of naive T cells. J. Immunol. 2008; 180(11): 7305–17.

21. Winstead C.J., Reilly C.S., Moon J.J., Jenkins M.K., Hamilton S.E., Jameson S.C., et al. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells optimize diversity of the conventional T cell repertoire during reconstitution from lymphopenia. J. Immunol. 2010; 184(9): 4749–60.

22. Avet-Loiseau H., Attal M., Moreau P., Charbonnel C., Garban F., Hulin C., et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood. 2007; 109(8): 3489–95.