Ассоциация аллельных вариантов генов системы детоксикации с клиническим проявлением острой перемежающейся порфирии

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) обусловлена частичным дефицитом порфобилиногендезаминазы (ПБГД), одного из ферментов цепи биосинтеза гема. Пенетрантность мутантного гена ПБГД невысока и составляет в среднем 10–15%. Какие-либо дополнительные генетические факторы, сочетание которых с мутантным аллелем гена ПБГД приводит к клиническому проявлению ОПП, в настоящее время не известны. Изучена возможная ассоциация аллельных вариантов генов фазы 1: CYP1A1 (A2455G), CYP2E1 (G-1259C) и четырех генов фазы 2: NAT2 (C481T, G590AG857A), mEPHX1: Tyr113His – 3-й экзон, His139Arg – 4-й экзон, GSTM1 (Del), GSTT1 (Del) с клиническим проявлением ОПП. Установлено, что гомозиготное носительство «быстрого» аллеля гена ацетилтрансферазы (генотип N/N) ассоциировано с латентным течением заболевания. Сочетание «функционально ослабленных» генотипов глутатионтрансфераз класса Т и М (GSTT10/0, GSTM10/0) можно рассматривать как неблагоприятный генетический фактор, связанный с клиническим проявлением ОПП. Сравнительный анализ частот генотипов и полиморфных аллелей генов CYP1A1, CYP2E1 и mEPHX1 не выявил статистически значимых различий между выборками больных ОПП и асимптомных носителей заболевания.

1. Hessels J., Voortman G., Van Der Wagen A., Van Der Elzen C., Scheffer H., Zuijderhoudt F.M.J. Homozygous acute intermittent porphyria in a7-year-old boy with massive excretions of porphyrins and porphyrin precursos. J. Inherit. Metab. Dis. 2004; 27(1): 19–27.

2. Badminton M.N., Elder G.H. Molecular mechanisms of dominant expression in porphyria J. Inherit. Metab. Dis. 2005; 28(3): 277–86.

3. Gouya L., Puy H., Lamoril J., Da Silva V., Grandchamp B., Nordmann Y., et al. Inheritance in erythropoietic protoporphyria: a common wild-type ferrochelatase allelic variant with low expression accounts for clinical manifestation. Blood. 1999; 93(6): 2105–10.

4. Gouya L., Puy H., Robreau A.M., Lyoumi S., Lamoril J., Da Silva V., et al. Modulation of penetrance by the wild-type allele in dominantly inherited erythropoietic protoporphyria and acute hepatic porphyrias. Hum. Genet. 2004; 114(3): 256–62.

5. Brady J.L., Jackson H.A., Roberts A.G., Morgan R.R., Whatley S.D., Rowlands G.L., et al. Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and haemochromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda. J. Invest. Dermatol. 2000; 115(5): 868–74.

6. Gardlo K., Selimovic D., Bolsen K., Ruzichka T., Abel J., Fritsch C. Cytochrome P4501A1 polymorphisms in a Caucasian population with porphyria cutanea tarda. Exp. Dermatol. 2003; 12(6): 843–8.

7. Christiansen L., Bygum A., Jensen A., Thomsen K., Brandrup F., Horder M., et al. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda. Hum. Genet. 2000; 107(6): 612–4.

8. Сурин В.Л., Лучинина Ю.А., Селиванова Д.С., Пустовойт Я.С., Карпова И.В., Пивник А.В. и др. Молекулярно-генетическое исследование острой перемежающейся порфирии в России: мутационный анализ и поиск функциональных полиморфизмов в гене порфобилиногендезаминазы. Генетика. 2010; 46(4): 540–52.

9. Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolising enzymes :what is their clinical relevance and why do they exist? A. J. Hum. Genet. 1997; 60(2): 265–71.

10. Nebert D.W., Carvan M.J. 3rd . Ecogenetics: from ecology to health. Toxicol. Ind. Health. 1997; 13(2–3): 163–92.

11. Badawi A.F., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Role of human cytochrome P450 1A1, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16alpha-hydroxylation of 17beta-estradiol. Metabolism. 2001; 50(9): 1001–3.

12. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм; 2004.

13. Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени. Российский журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998; 5: 21–5.

14. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Неблагоприятная экология и молекулярные системы проспективной диагностики высокого риска развития онкозаболеваний (на примере рака молочной железы). Вестник НИИ молекулярной медицины. 2004; 4: 37–54.

15. Artamonov V.V., Lyubchenko L.N., Nemtsova M.V., Zaletaev D.V. The unfavorable environmental conditions and prospective diagnostics of high risk of cancer development by means of molecular systems (for example breast cancer). Bulletin of the Institute of molecular medicine. Russian journal(Vestnik NII molekulyarnoy meditsiny). 2004; 4: 37–54.

16. Bolt H.M., Thier R. Relevance of the deletion polymorphisms of the glutathione S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology. Curr. Drug Metab. 2006; 7(6): 613–28.