Введение. В настоящее время уделяется значительное внимание изучению взаимодействия фактора фон Виллебранда (vWF) и его регулятора — металлопротеазы ADAMTS13 при различных клинических состояниях, сопровождающихся развитием тромбозов.

Цель — оценить изменение активности металлопротеазы ADAMTS13 и антигена vWF у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) на протяжении первых пяти суток от момента развития ангинозного приступа.

Больные и методы. В исследование включено 90 больных в возрасте от 42 до 86 лет (медиана возраста — 61,5 года), госпитализированных в стационар с направительным диагнозом «ОКС». Из них 69 мужчин (медиана возраста — 59 лет) и 21 женщина (медиана возраста — 63 года). У всех больных определяли активность ADAMTS13, антиген ADAMTS13, антиген vWF. Образцы крови для исследования получали при поступлении в стационар (артериальная и венозная кровь), а также через 24, 72 и 120 часов от момента госпитализации (венозная кровь).

Результаты. Во всех точках исследования у больных без тромбоза коронарных артерий средняя величина показателя активности ADAMTS13 была достоверно выше по сравнению с группой больных с тромбозом коронарных артерий. В то же время статистически значимых различий в средних показателях антигена ADAMTS13 между сравниваемыми группами больных не обнаружено. Средний показатель антигена vWF у больных с тромбозом коронарных артерий был достоверно выше при сравнении с группой больных без тромботического поражения коронарных артерий.

Заключение. Повышение активности ADAMTS13 отмечалось чаще у больных с ОКС без тромбоза коронарных артерий по сравнению с больными с тромбозом коронарных артерий, что свидетельствует об антитромботическом эффекте металлопротеазы ADAMTS13. Не обнаружили различий в содержании антигена ADAMTS13 при сравнении исследуемых групп больных, что свидетельствуют о большей значимости для антикоагулянтной активности функциональных характеристик ADAMTS13. Более высокие концентрации антигена vWF у больных с тромбозом коронарных артерий обусловлены реакцией на ишемическое повреждение миокарда и стресс, но не являются первопричиной развития тромботического события.

Введение. Болезнь Виллебранда (БВ) вызывается различными вариантами нарушения функции фактора фон Виллебранда (vWF), определяемыми патологическими изменениями в кодирующем его гене vWF. Особый интерес представляет тип 2N, характеризующийся близким к нормальному значением антигена vWF (vWF:Ag) при утрате им способности связываться с фактором VIII (FVIII) и отсутствием защиты последнего от протеолиза. За счет этого коагуляционная активность FVIII может быть низкой, что приводит к сходным фенотипическим проявлениям у больных с типом 2N БВ и гемофилией А.

Цель — выявление больных с типом 2N БВ на основании молекулярно-генетических методов.

Материалы и методы. Использованы данные из историй болезни больных БВ. Учитывали соотношение FVIII:C и vWF:AG, которое при 2N типе БВ должно быть меньше 0,7. Поиск патогенных вариаций проводили секвенированием экзонов и прилежащих к ним интронных областей гена vWF по методу Сэнгера. Поскольку наследование 2N типа БВ рецессивное, для диагноза требовалось найти два патогенных варианта.

Результаты. По данным исследования параметров гемостаза (FVIII:C/vWF:Ag < 0,7) были отобраны 3 больных, у которых предполагался диагноз «2N тип БВ». Проведен анализ показателей больного, у которого предполагался диагноз «гемофилия А», который, однако, не подтвердился при секвенировании гена F8. Во всех перечисленных случаях определение первичной структуры функционально значимых областей гена vWF позволило верифицировать диагноз БВ тип 2N. Одна больная (№ 4) была гомозиготна по патогенному варианту p.Arg854Gln (c.2561 G>A). У больной № 3 была найдена гетерозиготная замена p.Arg816Trp (c.2446 C>T), соответствующая типу 2N, и ранее не описанная инсерция c.2098_2099insG, вызывающая сдвиг рамки считывания. У больной № 1, выявленной по параметру (FVIII:C/vWF:Ag < 0,7), и у больного № 2 с изначальным диагнозом «гемофилия А» было выявлено сочетание делеции c.2435delC и замены p.Thr791Met (c.2372 C>T) в гетерозиготном состоянии. Генные варианты p.Thr791Met и p.Arg854Gln ассоциированы с типом 2N, а делеция c.2435delC приводит к дисфункциональности аллеля.

Заключение. Молекулярные методы позволили диагностировать 2N тип БВ, дифференцируя его и от других типов БВ, и от гемофилии А.

Введение. Эритроцитная взвесь (ЭВ) является наиболее востребованным компонентом крови для гемотрансфузий. Хранение эритроцитов в условиях банка крови вызывает нарушение молекулярной структуры мембран длительно хранящихся эритроцитов, что может повлиять на качество и безопасность переливаемых эритроцитов.

Цель — анализ динамики патологических изменений морфологии, наноструктуры, сети цитоскелета и механических свойств мембран эритроцитов в процессе длительного хранения ЭВ, а также связь этих изменений со сроком хранения.

Материалы и методы. Герметичные пакеты ЭВ с антикоагулянтом CPD в ресуспендирующем растворе SAGM хранили в течение 42 дней при температуре +4 °C. Образцы отбирали на 3, 12, 19, 21, 24, 28, 35 и 42-е сутки хранения и получали изображения морфологии, наноструктуры, цитоскелета с помощью атомно-силовой микроскопии. Модуль Юнга использовали для оценки жесткости мембран нативных клеток, используя атомно-силовую спектроскопию.

Результаты. По мере хранения ЭВ морфология клеток изменялась. После 20–24 дней хранения происходила необратимая трансформация дискоцитов в эхиноциты, сфероэхиноциты и другие формы клеток. В процессе хранения ЭВ на поверхности мембраны эритроцитов возникали топологические дефекты в виде доменов с зернами, конфигурация сети цитоскелета претерпевала структурные изменения, увеличивался модуль Юнга.

Выводы. В процессе длительного хранения ЭВ (до 42 суток, 4 °C, CPD/SAGM) молекулярная структура эритроцитов подвергается необратимым нарушениям. Эти изменения наступают после 20–24 суток хранения.

Введение. В большинстве случаев у больных наследственным дефицитом фибриногена клинические проявления представлены различными по интенсивности и локализации кровотечениями. Однако клиническая картина наследственного дефицита фибриногена может проявляться и тромбозами.

Цель — охарактеризовать выявленные мутации в генах фибриногена и проанализировать протромботические факторы у больных наследственной гипофибриногенемией и тромбозами.

Методы. Наблюдали 49 больных наследственной гипофибриногенемией, из них у 46 больных в анамнезе не было тромбозов, у 3 больных были тромбозы в анамнезе. Эти 3 больных составили группу исследования.

Результаты. У всех 3 больных в гене гамма-цепи фибриногена (FGG) обнаружены гетерозиготные мутации, у одного из них — неописанная ранее делеция g.2653_2684+211del, p. (Asp167Glufs*2), удаляющая 32 концевых нуклеотида пятого экзона гена FGG и приводящая к образованию стоп-кодона на месте аминокислоты 168. У 2 других больных — миссенс-мутации c.1140T>A, p. (Cys365Ser) и c.1114A>T, p. (Asp356Val), которые могут определять тромбогенные свойства измененной белковой структуры фибриногена. Также выявлены иные протромботические факторы: генетические полиморфизмы низкого тромботического риска, операция, прием комбинированных оральных контрацептивов.

Заключение. Наследственный дефицит фибриногена не играет протекторную роль в отношении развития тромбозов и может явиться причиной развития тромбозов, что связано с его многофункциональной ролью в системе гемостаза. Патогенез развития тромбозов у больных наследственной гипофибриногенемией мультифакторный и может быть связан с характеристиками основного белкового дефекта и сосуществованием наследственных и приобретенных факторов тромботического риска (оперативные вмешательства, прием комбинированных оральных контрацептивов и др.).

Введение. Хроническая форма реакции «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) — частое осложнение после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, ассоциирована со снижением качества жизни, необходимостью длительного приема иммуносупрессивных препаратов. В качестве второй линии лечения используют экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ).

Цель — оценить достижение ответа на лечение ЭКФ у больных с резистентной к терапии глюкокортикостероидами (ГКС), ГКС-зависимой, ГКС-интолерантной хрРТПХ.

Материалы и методы. В исследование включено 24 больных с ГКС-резистентной, ГКС-зависимой, ГКС-интолерантной формой хрРТПХ. У 9 больных была хрРТПХ средней степени тяжести, у 15 — тяжелая форма. Наиболее частыми органами-мишенями были кожа (21 из 24 больных) и слизистые оболочки (20 из 24 больных), поражение печени было выявлено у 8 больных. Максимальная продолжительность лечения ЭКФ составила 33 мес. (медиана — 8,5 мес.). Число процедур ЭКФ варьировало от 6 до 48 (медиана — 22).

Результаты. Ответ на терапию оценен у 23 больных, одна больная была исключена из оценки ответа на терапию в связи с рецидивом острого лейкоза. В результате применения ЭКФ у 16 (69,5 %) больных удалось достичь ответа на лечение ЭКФ, из них у 3 констатирован полный ответ и отменена иммуносупрессивная терапия. При оценке орган-специфического ответа чаще всего отмечалось улучшение со стороны слизистых оболочек — 17 больных (89,4 %), кожи — 17 (85 %) и печени — 7 (75 %). Наряду с достижением общего ответа, 78,2 % больных удалось уменьшить дозы или полностью прекратить применение иммуносупрессивных препаратов.

Заключение. ЭКФ является эффективным методом лечения больных с ГКС-резистентной, ГКС-зависимой, ГКЧ-интолерантной формами хрРТПХ, в результате которого удается добиться ответа на лечение, уменьшить дозы или полностью прекратить применение иммуносупрессивных препаратов. 

Введение. Проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) нередко сопровождается возникновением угрожающих жизни осложнений.

Цель — анализ причин возникновения и эффективности лечения угрожающих жизни осложнений, возникающих у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК).

Основные сведения. В связи с развитием угрожающих жизни осложнений от 10 до 50 % реципиентов алло-ГСК нуждаются в переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Причинами госпитализации в ОРИТ являются острая дыхательная недостаточность, сепсис, реакция «трансплантат против хозяина», веноокклюзионная болезнь, тромботическая микроангиопатия, синдром высвобождения цитокинов, синдром приживления и др. Риск развития угрожающих жизни состояний зависит от режима кондиционирования, типа донора, источника трансплантата, гематологического статуса и коморбидности больных. Основными прогностическими факторами, определяющими неблагоприятный исход реципиентов алло-ГСК в ОРИТ, являются выраженность полиорганной дисфункции, потребность в проведении методов жизнеобеспечения.

Введение. Иммуномодулирующие препараты (immunomodulatory drugs, IMiDs) представляют собой класс химических производных талидомида, обладающих многочисленными иммуномодулирующими, антиангиогенными, противовоспалительными и цитостатическими эффектами при множественной миеломе (ММ).

Цель обзора — осветить историю вопроса открытия IMiDs и обсудить молекулярные механизмы их терапевтической активности.

Основные сведения. В 2010 г., более чем через полвека после того, как немецкая компания «Chemie Grünenthal» начала клиническое применение талидомида, появилось первое понимание механизма действия этого препарата и его структурных производных. Исследователи из лаборатории Hiroshi Handa Токийского медицинского университета обнаружили, что непосредственной молекулярной мишенью талидомида является белок цереблон, выполняющий функцию субстратного рецептора ферментной системы CRL4^CRBN Е3-лигазы. Последующие генерации противоопухолевых иммуномодуляторов (IMiDs) — леналидомид и помалидомид — обладают структурным сходством с талидомидом. Глутаримидное кольцо IMiDs встраивается в рецепторный карман цереблона. При этом вариабельная фталимидная часть препарата выступает из связывающего домена, меняя конфигурацию цереблона таким образом, что это позволяет ему взаимодействовать с белками (нео-субстратами), с которыми в физиологических условиях он не реагирует. Минимальные отличия в виде двух аминокислотных замен в структуре цереблона мыши и человека защищают грызунов от тератогенного действия талидомида. Впоследствии было установлено, что убиквитин-опосредованная деградация двух факторов транскрипции Ikaros и Aiolos лежит в основе противоопухолевой и иммуномодулирующей активности IMiDs, показавших уникальную клиническую эффективность в лечении множественной миеломы. Естественным продолжением успеха IMiDs стало создание серии терапевтических молекул (ибердомид и др.), относящихся к новому классу препаратов, получившему название CELMoDs (Cereblon E3 Ligase Modulating Drugs).

Введение. D-димер отражает активность процессов внутрисосудистого свертывания крови и системы фибринолиза. Имеются данные, подтверждающие связь между повышением в плазме концентрации D-димера и развитием инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Однако D-димер не включен в шкалы оценки риска развития этого осложнения у больных с ФП.

Цель — анализ данных о значении D-димера в прогнозировании риска развития инсульта у больных с ФП.

Основные сведения. D-димер, несмотря на некоторые ограничения, может использоваться в качестве показателя, ассоциирующегося с развитием инсульта у больных с ФП. Определение концентрации D-димера в плазме может быть полезным для решения вопроса о проведении антикоагулянтной терапии у больных с ФП, имеющих низкий риск по шкале CHA₂DS₂-VASc, или набирающих один балл, не связанный с полом.

Введение. Эмицизумаб был одобрен в России для профилактики кровотечений у больных гемофилией А (ГА) с ингибиторами фактора VIII (FVIII) в 2018 г. и тяжелой формой ГА без ингибиторов FVIII в 2019 г. За прошедшее время накоплены значительные данные как в рамках клинических исследований, так и в реальной клинической практике, которые позволяют ответить на большинство вопросов, возникающих у практикующих врачей при назначении эмицизумаба.

Цель — предоставить информацию о тактике ведения больных ГА, получающих эмицизумаб.

Основные сведения. Рекомендации аккумулировали имеющуюся на настоящий момент информацию и мировой опыт ведения больных, получающих эмицизумаб, для того чтобы облегчить принятие решений при применении эмицизумаба. Представлены сведения о применении эмицизумаба у больных ГА с ингибиторами FVIII и тяжелой формой ГА без ингибиторов FVIII, указаны возможные осложнения и мероприятия по их профилактики и лечению.

Введение. Приобретенная гемофилия — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся появлением ингибитора фактора свертывания VIII (FVIII), у женщин может ассоциироваться с беременностью.

Цель — представить клиническое наблюдение успешного лечения больной приобретенной гемофилией с помощью длительной непрерывной инфузии rFVIIa и эрадикации ингибитора, вакуум-ассистированной лапаротомии.

Основные сведения. Приведено клиническое наблюдение развития тяжелого геморрагического синдрома у беременной женщины после родоразрешения. Возникшее маточное кровотечение потребовало выполнения многократных хирургических вмешательств. При исследовании параметров гемостаза обращено внимание на удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), интервала CТ в тесте INTEM ротационной тромбоэластометрии. При дальнейшем обследовании выявлены уменьшенная плазменная активность FVIII и ингибитор FVIII. Наряду с хирургическим лечением геморрагический синдром был купирован с помощью рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa) в течение 46 дней (непрерывная инфузия со скоростью 30 мкг/кг/ч, постепенное уменьшение до 9,6 мкг/кг/ч), а также дробные введения rFVIIa в дозе 80 мкг/кг перед оперативными вмешательствами. Эффективность терапии оценивали по изменениям CT_INTEM и укорочению АЧТВ. Эрадикация ингибитора была достигнута терапией преднизолоном, ритуксимабом, азатиоприном, затем — циклофосфамидом.

Введение. Период становления донорского движения в СССР пришелся на 1930–1940-е годы. Первые мероприятия по организации донорского движения носили стихийный характер, однако уже в 1930-е годы при поддержке государственных структур и общественных организаций на территории СССР как ответ на предвестники грядущей войны возникло массовое донорское движение, базировавшееся на идеологии того времени и системе мотиваций, стимулирующей развитие донорства.

Цель — осветить меры социальной поддержки доноров крови, способствовавшие становлению донорского движения в СССР, и выявить роль государства в организации донорского движения в стране.

Основные сведения. Для проведения исследования использован комплекс методов, включавший изучение архивных источников, монографических описаний. Ряд архивных материалов впервые вводится в научный оборот. Приведены постановления СНК РСФСР, вышедшие в 1930-е и 1940-е гг. и явившиеся основой нормативной базы для организации социальной поддержки доноров. Статья посвящена возникновению и становлению в СССР донорского движения. Описаны меры социальной поддержки доноров крови, характерные для различных этапов развития донорского движения («привлечение и удержание» доноров в 1930-е годы, «выживание» доноров в начале и их «поощрение» на завершающем этапе Великой Отечественной войны). Меры социальной поддержки доноров крови доказали свою эффективность, позволив привлечь в ряды доноров 5,5 млн человек, от которых было заготовлено 1,7 млн литров крови в годы Великой Отечественной войны.